Bagaimana Kawasan Misteri 'Materi Gelap' Genom Manusia Mempengaruhi Kesihatan Kita?

. Manusia Genom Projek mendedahkan bahawa ~ 1-2% daripada kami genom menjadikan protein berfungsi manakala peranan baki 98-99% kekal misteri. Penyelidik telah cuba membongkar misteri yang menyelubungi perkara yang sama dan artikel ini menerangkan pemahaman kita tentang peranan dan implikasinya terhadap manusia kesihatan dan penyakit.

Dari masa yang Manusia Genom Projek (HGP) telah siap pada April 2003¹, difikirkan bahawa dengan mengetahui keseluruhan urutan manusia genom yang terdiri daripada 3 bilion pasangan asas atau 'sepasang huruf', genom akan menjadi buku terbuka yang menggunakan penyelidik yang akan dapat menunjukkan dengan tepat bagaimana organisma kompleks sebagai a manusia menjadi kerja yang akhirnya akan membawa kepada mencari kecenderungan kita kepada pelbagai jenis penyakit, meningkatkan pemahaman kita tentang sebab penyakit berlaku dan mencari penawar untuknya juga. Walau bagaimanapun, keadaan menjadi sangat bingung apabila para saintis hanya dapat menguraikan hanya sebahagian daripadanya (hanya ~ 1-2%) yang menjadikan protein berfungsi yang menentukan kewujudan fenotip kita. Peranan 1-2% DNA untuk membuat protein berfungsi mengikut dogma pusat biologi molekul yang menyatakan bahawa DNA pertama kali disalin untuk membuat RNA, terutamanya mRNA melalui proses yang dipanggil transkripsi diikuti dengan pengeluaran protein oleh mRNA melalui terjemahan. Dalam bahasa ahli biologi molekul, ini 1-2% daripada manusia genom kod untuk protein berfungsi. Baki 98-99% dirujuk sebagai 'DNA sampah' atau 'gelap penting' yang tidak menghasilkan mana-mana protein berfungsi yang dinyatakan di atas dan dibawa sebagai 'bagasi' setiap kali a manusia makhluk dilahirkan. Untuk memahami peranan baki 98-99% daripada genom, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements) projek² telah dilancarkan pada September 2003 oleh National Manusia Genom Institut Penyelidikan (NHGRI).

Penemuan projek ENCODE telah mendedahkan bahawa majoriti gelap penting'' terdiri daripada jujukan DNA bukan pengekodan yang berfungsi sebagai elemen pengawalseliaan penting dengan menghidupkan dan mematikan gen dalam jenis sel yang berbeza dan pada titik masa yang berbeza. Tindakan spatial dan temporal bagi jujukan kawal selia ini masih belum jelas sepenuhnya, kerana sebahagian daripada (elemen kawal selia) ini terletak sangat jauh daripada gen yang bertindak atasnya manakala dalam kes lain ia mungkin berdekatan.

Komposisi beberapa wilayah di manusia genom telah diketahui sebelum pelancaran Manusia Genom Projek dalam ~ 8% daripada manusia genom berasal dari virus genom tertanam dalam DNA kita sebagai manusia retrovirus endogen (HERV)³. HERV ini telah terlibat dalam menyediakan imuniti semula jadi kepada manusia dengan bertindak sebagai elemen pengawalseliaan untuk gen yang mengawal fungsi imun. Kepentingan fungsi 8% ini disokong oleh penemuan projek ENCODE yang mencadangkan bahawa majoriti 'gelap penting berfungsi sebagai elemen pengawalseliaan.

Sebagai tambahan kepada penemuan projek ENCODE, sejumlah besar data penyelidikan tersedia dari dua dekad yang lalu yang mencadangkan peranan pengawalseliaan dan pembangunan yang munasabah untuk 'gelap. penting'. menggunakan Genomkajian persatuan luas (GWAS), telah dikenal pasti bahawa majoriti kawasan bukan pengekodan DNA dikaitkan dengan penyakit dan sifat biasa⁴ dan variasi di kawasan ini berfungsi untuk mengawal kemunculan dan keterukan sejumlah besar penyakit kompleks seperti kanser, penyakit jantung, gangguan otak, obesiti, antara lain.^5,6. Kajian GWAS juga telah mendedahkan bahawa kebanyakan jujukan DNA bukan pengekodan dalam genom ini ditranskripsikan (ditukar kepada RNA daripada DNA tetapi tidak diterjemahkan) ke dalam RNA bukan pengekodan dan gangguan peraturan mereka membawa kepada penyakit yang berbeza yang menyebabkan kesan.⁷. Ini menunjukkan keupayaan RNA bukan pengekodan untuk memainkan peranan pengawalseliaan dalam perkembangan penyakit ini⁸.

Selanjutnya, sebahagian daripada jirim gelap kekal sebagai DNA bukan pengekodan dan berfungsi secara kawal selia sebagai penambah. Seperti yang dicadangkan oleh perkataan, penambah ini berfungsi dengan meningkatkan (meningkatkan) ekspresi protein tertentu dalam sel. Ini telah ditunjukkan dalam kajian baru-baru ini di mana kesan penambah kawasan bukan pengekodan DNA menjadikan pesakit terdedah kepada penyakit autoimun dan alahan yang kompleks seperti penyakit radang usus.^9,10, dengan itu membawa kepada pengenalpastian sasaran terapeutik yang berpotensi baharu untuk rawatan penyakit radang. Penambah dalam 'bahan gelap' juga telah terlibat dalam perkembangan otak di mana kajian ke atas tikus telah menunjukkan bahawa penghapusan kawasan ini membawa kepada keabnormalan dalam perkembangan otak.^11,12. Kajian ini mungkin membantu kita untuk lebih memahami penyakit saraf yang kompleks seperti Alzheimer dan Parkinson. 'Materi gelap' juga telah ditunjukkan memainkan peranan dalam perkembangan kanser darah¹³ seperti leukemia myelocytic kronik (CML) dan leukemia limfositik kronik (CLL).

Oleh itu, 'jirim gelap' mewakili bahagian penting dalam manusia genom daripada yang disedari sebelumnya dan mempunyai pengaruh secara langsung manusia kesihatan dengan memainkan peranan pengawalseliaan dalam pembangunan dan permulaan manusia penyakit seperti yang dinyatakan di atas.

Adakah itu bermakna bahawa keseluruhan 'jirim gelap' sama ada ditranskripsikan ke dalam RNA bukan pengekodan atau memainkan peranan penambah sebagai DNA bukan pengekodan dengan bertindak sebagai elemen pengawalseliaan yang berkaitan dengan kecenderungan, permulaan dan variasi dalam pelbagai penyakit yang ditimbulkan manusia? Kajian yang dilakukan sehingga kini menunjukkan keutamaan yang kuat untuk penyelidikan yang sama dan lebih banyak penyelidikan pada tahun-tahun akan datang akan membantu kita dengan tepat menggambarkan fungsi keseluruhan 'jirim gelap', yang akan membawa kepada pengenalpastian sasaran baru dengan harapan mencari penawar kepada penyakit yang merugikan manusia.

***

Rujukan:

1. "Penyiapan Projek Genom Manusia: Soalan Lazim". Manusia Kebangsaan Genom Institut Penyelidikan (NHGRI). Boleh didapati dalam talian di https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Diakses pada 17 Mei 2020.

2. Smith D., 2017. 98% yang misterius: Para saintis melihat untuk menyinari 'genom gelap'. Boleh didapati dalam talian di https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Diakses pada 17 Mei 2020.

3. Soni R., 2020. Manusia dan Virus: Sejarah Ringkas Hubungan Kompleks Mereka Dan Implikasi untuk COVID-19. Scientific European Posted 08 Mei 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Diakses pada 18 Mei 2020.

4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Penyetempatan sistematik variasi berkaitan penyakit biasa dalam DNA pengawalseliaan. Sains. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794

5. Katalog Kajian Persatuan Seluruh Genom yang Diterbitkan. http://www.genome.gov/gwastudies.

6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potensi implikasi etiologi dan fungsi lokus persatuan seluruh genom untuk penyakit dan sifat manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106

7. St. Laurent G, Vyatkin Y, dan Kapranov P. RNA bahan gelap menerangi teka-teki kajian persatuan seluruh genom. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97

8. Martin L, Chang HY. Membongkar peranan "bahan gelap" genom dalam penyakit manusia. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020

9. Institut Babraham 2020. Membongkar bagaimana kawasan 'jirim gelap' genom mempengaruhi penyakit radang. Disiarkan pada 13 Mei, 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Diakses pada 14 Mei 2020.

10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Penambah distal pada lokus risiko 11q13.5 menggalakkan penindasan kolitis oleh sel Treg. Alam Semula Jadi (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7

11. Dickel, DE et al. 2018. Penambah ultra pemuliharaan diperlukan untuk pembangunan normal. Sel 172, Isu 3, P491-499.E15, 25 Januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017

12. DNA 'dark matter' mempengaruhi perkembangan otak DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x

13. Perkara-perkara gelap: Mendiskriminasikan kanser darah halus menggunakan DOI DNA paling gelap: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332

***