Projek Genom Manusia mendedahkan bahawa ~ 1-2% daripada genom kami membuat protein berfungsi manakala peranan baki 98-99% kekal misteri. Penyelidik telah cuba membongkar misteri yang menyelubungi perkara yang sama dan artikel ini menerangkan pemahaman kita tentang peranan dan implikasinya terhadap kesihatan dan penyakit manusia.
Sejak Projek Genom Manusia (HGP) disiapkan pada April 20031, telah difikirkan bahawa dengan mengetahui keseluruhan jujukan genom manusia yang terdiri daripada 3 bilion pasangan asas atau 'sepasang huruf', genom akan menjadi buku terbuka yang menggunakan penyelidik yang akan dapat menunjukkan dengan tepat bagaimana organisma kompleks sebagai manusia. menjadi kerja yang akhirnya akan membawa kepada mencari kecenderungan kita kepada pelbagai jenis penyakit, meningkatkan pemahaman kita tentang sebab penyakit berlaku dan mencari penawar untuknya juga. Walau bagaimanapun, keadaan menjadi sangat bingung apabila para saintis hanya dapat menguraikan hanya sebahagian daripadanya (hanya ~ 1-2%) yang menjadikan protein berfungsi yang menentukan kewujudan fenotip kita. Peranan 1-2% DNA untuk membuat protein berfungsi mengikut dogma pusat biologi molekul yang menyatakan bahawa DNA mula-mula disalin untuk membuat RNA, terutamanya mRNA melalui proses yang dipanggil transkripsi diikuti oleh pengeluaran protein oleh mRNA melalui terjemahan. Dalam bahasa ahli biologi molekul, ini 1-2% genom manusia kod untuk protein berfungsi. Baki 98-99% dirujuk sebagai 'DNA sampah' atau 'dark matter' yang tidak menghasilkan sebarang protein berfungsi yang disebutkan di atas dan dibawa sebagai 'baggage' setiap kali manusia dilahirkan. Untuk memahami peranan baki 98-99% genom, projek ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements)2 telah dilancarkan pada September 2003 oleh Institut Penyelidikan Genom Manusia Kebangsaan (NHGRI).
Penemuan projek ENCODE telah mendedahkan bahawa sebahagian besar jirim gelap'' terdiri daripada jujukan DNA bukan pengekodan yang berfungsi sebagai elemen pengawalseliaan penting dengan menghidupkan dan mematikan gen dalam jenis sel yang berbeza dan pada masa yang berbeza. Tindakan spatial dan temporal bagi jujukan kawal selia ini masih belum jelas sepenuhnya, kerana sebahagian daripada (elemen kawal selia) ini terletak sangat jauh daripada gen yang bertindak atasnya manakala dalam kes lain ia mungkin berdekatan.
Komposisi beberapa kawasan genom manusia telah diketahui sebelum pelancaran Projek Genom Manusia kerana ~ 8% daripada genom manusia berasal daripada genom virus yang tertanam dalam DNA kita sebagai retrovirus endogen manusia (HERVs)3. HERV ini telah terlibat dalam menyediakan imuniti semula jadi kepada manusia dengan bertindak sebagai elemen pengawalseliaan untuk gen yang mengawal fungsi imun. Kepentingan fungsi 8% ini disokong oleh penemuan projek ENCODE yang mencadangkan bahawa sebahagian besar 'bahan gelap berfungsi sebagai elemen pengawalseliaan.
Sebagai tambahan kepada penemuan projek ENCODE, sejumlah besar data penyelidikan tersedia dari dua dekad yang lalu yang mencadangkan peranan pengawalseliaan dan pembangunan yang munasabah untuk 'perkara gelap'. Menggunakan kajian persatuan seluruh genom (GWAS), telah dikenal pasti bahawa majoriti kawasan bukan pengekodan DNA dikaitkan dengan penyakit dan sifat biasa.4 dan variasi di kawasan ini berfungsi untuk mengawal kemunculan dan keterukan sejumlah besar penyakit kompleks seperti kanser, penyakit jantung, gangguan otak, obesiti, antara lain.5,6. Kajian GWAS juga telah mendedahkan bahawa kebanyakan jujukan DNA bukan pengekodan dalam genom ini ditranskripsikan (ditukar kepada RNA daripada DNA tetapi tidak diterjemahkan) ke dalam RNA bukan pengekodan dan gangguan peraturan mereka membawa kepada penyakit yang berbeza yang menyebabkan kesan.7. Ini menunjukkan keupayaan RNA bukan pengekodan untuk memainkan peranan pengawalseliaan dalam perkembangan penyakit ini8.
Selanjutnya, sebahagian daripada jirim gelap kekal sebagai DNA bukan pengekodan dan berfungsi secara kawal selia sebagai penambah. Seperti yang dicadangkan oleh perkataan, penambah ini berfungsi dengan meningkatkan (meningkatkan) ekspresi protein tertentu dalam sel. Ini telah ditunjukkan dalam kajian baru-baru ini di mana kesan penambah kawasan bukan pengekodan DNA menjadikan pesakit terdedah kepada penyakit autoimun dan alahan yang kompleks seperti penyakit radang usus.9,10, dengan itu membawa kepada pengenalpastian sasaran terapeutik yang berpotensi baharu untuk rawatan penyakit radang. Penambah dalam 'bahan gelap' juga telah terlibat dalam perkembangan otak di mana kajian ke atas tikus telah menunjukkan bahawa penghapusan kawasan ini membawa kepada keabnormalan dalam perkembangan otak.11,12. Kajian ini mungkin membantu kita untuk lebih memahami penyakit saraf yang kompleks seperti Alzheimer dan Parkinson. 'Materi gelap' juga telah ditunjukkan memainkan peranan dalam perkembangan kanser darah13 seperti leukemia myelocytic kronik (CML) dan leukemia limfositik kronik (CLL).
Oleh itu, 'jirim gelap' mewakili bahagian penting dalam genom manusia daripada yang disedari sebelum ini dan secara langsung mempengaruhi kesihatan manusia dengan memainkan peranan pengawalseliaan dalam perkembangan dan permulaan penyakit manusia seperti yang diterangkan di atas.
Adakah itu bermakna bahawa keseluruhan 'jirim gelap' sama ada ditranskripsikan ke dalam RNA bukan pengekodan atau memainkan peranan penambah sebagai DNA bukan pengekodan dengan bertindak sebagai elemen pengawalseliaan yang berkaitan dengan kecenderungan, permulaan dan variasi dalam pelbagai penyakit yang mendatangkan manusia? Kajian yang dilakukan sehingga kini menunjukkan keutamaan yang kuat untuk penyelidikan yang sama dan lebih banyak penyelidikan pada tahun-tahun akan datang akan membantu kita dengan tepat menggambarkan fungsi keseluruhan 'jirim gelap', yang akan membawa kepada pengenalpastian sasaran baru dengan harapan mencari penawar kepada penyakit yang merugikan manusia.
***
Rujukan:
1. "Penyiapan Projek Genom Manusia: Soalan Lazim". Institut Penyelidikan Genom Manusia Kebangsaan (NHGRI). Boleh didapati dalam talian di https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Diakses pada 17 Mei 2020.
2. Smith D., 2017. 98% yang misterius: Para saintis melihat untuk menyinari 'genom gelap'. Boleh didapati dalam talian di https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Diakses pada 17 Mei 2020.
3. Soni R., 2020. Manusia dan Virus: Sejarah Ringkas Hubungan Kompleks Mereka Dan Implikasi untuk COVID-19. Scientific European Posted 08 Mei 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Diakses pada 18 Mei 2020.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E, et al. Penyetempatan sistematik variasi berkaitan penyakit biasa dalam DNA pengawalseliaan. Sains. 2012 Sep 7;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Katalog Kajian Persatuan Seluruh Genom yang Diterbitkan. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P, et al 2009. Potensi implikasi etiologi dan fungsi lokus persatuan seluruh genom untuk penyakit dan sifat manusia. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y, dan Kapranov P. RNA bahan gelap menerangi teka-teki kajian persatuan seluruh genom. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martin L, Chang HY. Membongkar peranan "bahan gelap" genom dalam penyakit manusia. J Clin Invest. 2012;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Institut Babraham 2020. Membongkar bagaimana kawasan 'jirim gelap' genom mempengaruhi penyakit radang. Disiarkan pada 13 Mei, 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Diakses pada 14 Mei 2020.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. et al. 2020. Penambah distal pada lokus risiko 11q13.5 menggalakkan penindasan kolitis oleh sel Treg. Alam Semula Jadi (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE et al. 2018. Penambah ultra pemuliharaan diperlukan untuk pembangunan normal. Sel 172, Isu 3, P491-499.E15, 25 Januari 2018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. DNA 'dark matter' mempengaruhi perkembangan otak DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Perkara-perkara gelap: Mendiskriminasikan kanser darah halus menggunakan DOI DNA paling gelap: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
