MM3122: Calon utama untuk ubat Antiviral Novel terhadap COVID-19

TMPRSS2 ialah sasaran ubat penting untuk membangunkan ubat anti-virus terhadap COVID-19. MM3122 ialah calon utama yang telah menunjukkan hasil yang menjanjikan secara in vitro dan dalam model haiwan.  

Hunt dihidupkan untuk menemui novel anti virus dadah melawan COVID-19, penyakit yang telah menimbulkan malapetaka sejak 2 tahun lalu dan telah menjatuhkan ekonomi beberapa negara di dunia. Reseptor ACE2 dan jenis 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2) kedua-duanya mewakili sasaran yang sangat baik untuk penemuan ubat kerana kedua-duanya memudahkan kemasukan virus ke dalam sel epitelium paru-paru¹. Domain pengikat reseptor (RBD) bagi SARS-CoV-2 virus melekat pada reseptor ACE2 dan protein TMPRSS2 membantu membelah protein spike (S) virus, dengan itu memulakan kemasukan virus dan juga membantu melarikan diri daripada sistem imun.². Artikel ulasan ini akan memberi tumpuan kepada peranan dan ekspresi TMPRSS2 dalam populasi manusia dan mengapa ia hadir sebagai sasaran terapeutik yang menarik untuk membangunkan perencat dan pembangunan MM3122³, sebuah novel dadah yang bertindak sebagai perencat TMPRSS2. 

TMPRSS2 tergolong dalam ahli keluarga serine protease dan bertanggungjawab untuk beberapa proses patologi dan fisiologi yang berlaku dalam tubuh manusia. TMPRSS2 membelah dan mengaktifkan protein Spike SARS-CoV-2 semasa peleburan membran, dengan itu menambahkan kemasukan virus ke dalam sel perumah. Kajian telah mengaitkan perbezaan genetik, perbezaan jantina dan corak ekspresi TMPRSS2 dengan kerentanan dan keterukan Covid-19 penyakit. Telah ditunjukkan bahawa aktiviti TMPRSS2 lebih tinggi dalam populasi Itali berbanding rakan sejawat Asia Timur dan Eropah yang membawa kepada tahap kematian dan keterukan penyakit COVID-19 yang lebih tinggi di Itali⁴. Di samping itu, ekspresi TMPRSS2 meningkat dengan usia yang menjadikan orang tua lebih terdedah kepada COVID-19⁵. Satu lagi kajian menunjukkan bahawa tahap testosteron yang lebih tinggi dikaitkan dengan peningkatan ekspresi TMPRSS2¹, dengan itu menjadikan populasi lelaki lebih terdedah kepada COVID-19 berbanding wanita dalam kumpulan umur warga emas. Ekspresi TMPRSS2 yang lebih tinggi telah terlibat dalam perkembangan kanser prostat pada lelaki⁶. 

Pembangunan MM3122 adalah berasaskan struktur rasional dadah reka bentuk. Ini tergolong dalam kelas sebatian yang dikenali sebagai ketobenzothiazoles, yang berbeza dari segi struktur dan menunjukkan aktiviti yang lebih baik berbanding perencat sedia ada yang diketahui seperti Camostat dan Nafamostat. MM3122 mempunyai IC₅₀ (kepekatan perencatan separuh maksimum) sebanyak 340 pM (picomolar) terhadap protein TMPRSS2 yang dinyatakan secara rekombinan, dan EC₅₀ sebanyak 74 nM dalam menghalang kesan sitopatik yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 dalam sel Calu-3³. Berdasarkan kajian tikus, MM3122 mempamerkan kestabilan dan keselamatan metabolik yang sangat baik dan mempunyai separuh hayat 8.6 jam dalam plasma dan 7.5 jam dalam tisu paru-paru. Ciri-ciri ini, bersama-sama dengan keberkesanannya secara in vitro, menjadikan MM3122 calon yang sesuai untuk selanjutnya dalam vivo penilaian, dengan itu membawa kepada ubat yang menjanjikan untuk rawatan COVID-19. 

***

Rujukan:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Kerentanan genetik COVID-19: kajian sistematik bukti semasa. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanisme kemasukan sel SARS-CoV-2. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Mei 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021. Kelas baru perencat TMPRSS2 kuat menghalang kemasukan virus SARS-CoV-2 dan MERS-CoV dan melindungi sel paru-paru epitelium manusia. PNAS 26 Oktober 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Peranan Varian Genetik dan Ekspresi Gen dalam Kecenderungan dan Keterukan COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Perbezaan umur dan jantina dalam ekspresi ACE2 dan TMPRSS2 dalam sel epitelium mulut. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Tinjauan tentang Ekspresi, Peranan Patologi dan Perencatan TMPRSS2, Protease Serine yang Bertanggungjawab untuk Pengaktifan Protein Spike SARS-CoV-2", Scientifica, vol . 2021, ID Artikel 2706789, 9 muka surat, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***