Bolehkah Molnupiravir Merck dan Paxlovid Pfizer, Dua Ubat Anti-Viral Baharu Melawan COVID-19 Mempercepatkan Pengakhiran Pandemik?

Molnupiravir, ubat oral pertama di dunia (diluluskan oleh MHRA, UK) terhadap COVID-19 bersama-sama dengan ubat-ubatan yang akan datang seperti Paxlovid dan dorongan vaksinasi yang berterusan telah menimbulkan harapan bahawa pandemik COVID-19 akan berakhir tidak lama lagi dan membawa kehidupan kembali normal. Molnupiravir (Lagevrio) ialah ubat spektrum luas yang berkesan terhadap pelbagai coronavirus termasuk VOC (varian kebimbangan) kerana mekanisme tindakannya. Kelebihan utama ubat oral ini ialah ia mengurangkan kos rawatan rapi kemasukan ke hospital (kerana ia boleh diambil secara lisan dalam tetapan bukan hospital), dengan itu mengurangkan beban pada sistem dan sumber penjagaan kesihatan, menghentikan perkembangan klinikal penyakit kepada keterukan jika diambil tepat pada masanya (dalam tempoh lima hari bermulanya penyakit) dan mencegah kematian, dan berkesan terhadap pelbagai jenis coronavirus, termasuk VOC. 

Pandemik COVID-19 telah meragut lebih 5 juta nyawa sejak Mac 2020, dengan lebih 252 juta kes di seluruh dunia dan menanggung beban kewangan dan ekonomi yang tidak pernah berlaku sebelum ini.  

Pengenalan kebenaran kecemasan vaksin ditambah dengan dorongan vaksinasi yang sangat besar telah mengurangkan kematian dengan ketara kepada kira-kira 10% daripada apa yang dilihat semasa masa pra-vaksinasi. Walau bagaimanapun, wabak itu nampaknya tidak akan sampai ke penghujungnya seperti yang terbukti daripada data yang disebutkan dalam Jadual I.  

Jadual I. Status semasa kematian berbanding bilangan kes baharu COVID-19 berbanding populasi yang diberi vaksin 

Malah, beberapa negara pada masa ini, nampaknya sedang dilanda gelombang ketiga. Kes COVID-19 di seluruh Eropah telah mula mencapai tahap rekod, menjadikan wilayah itu sebagai pusat wabak. Dalam beberapa minggu lalu, Eropah dan Asia Tengah menyaksikan peningkatan masing-masing 6% dan 12%, dalam jumlah kes COVID-19. Sepanjang bulan lalu, rantau ini telah menghadapi peningkatan lebih daripada 55% dalam kes baharu COVID-19 yang merangkumi 59% daripada semua kes di seluruh dunia dan 48% daripada kematian yang dilaporkan.¹ Keadaan di negara-negara Eropah Tengah dan Timur seperti Romania, Bulgaria, Ukraine dan lain-lain adalah lebih rumit kerana pengambilan vaksin yang rendah berbanding Eropah Barat.  

Keadaan di AS jauh dari memuaskan. Di China, terdapat laporan media mengenai pagar lingkaran Beijing sebagai langkah berjaga-jaga terhadap wabak di beberapa wilayah dalam negara. Walaupun tahap vaksinasi yang dicapai, jika trend semasa ini adalah sebarang petunjuk, nampaknya tidak ada jaminan, bahawa seluruh wilayah di dunia tidak akan melihat situasi yang serupa dengan apa yang kita lihat di Eropah dan Asia Tengah pada masa ini, dalam masa terdekat. 

Dengan latar belakang ini, pengumuman baru-baru ini mengenai keputusan ujian klinikal yang menggalakkan untuk dua pil antivirus baharu (Merck's Molnupiravir dan Pfizer's Paxlovid) terhadap COVID-19 dan kelulusan pantas Molnupiravir di UK semakin ketara sebagai baris kedua baharu yang tersedia secara lisan. perlindungan (selepas vaksinasi) untuk kes yang didiagnosis baru-baru ini terhadap perkembangan gejala penyakit, dengan itu menghalang keperluan kemasukan ke hospital atau kematian.  

Pendekatan semasa untuk menangani wabak  

Coronavirus memaparkan kadar ralat yang sangat tinggi semasa replikasi (disebabkan kekurangan aktiviti nuklease pembacaan pruf polimerasenya) yang kekal tidak diperbetulkan dan terkumpul untuk bertindak sebagai sumber variasi. Lebih banyak penghantaran, lebih banyak ralat replikasi dan lebih banyak mutasi terkumpul dalam genom, yang membawa kepada evolusi varian baharu. Oleh itu, sekatan sosial untuk mengehadkan penularan adalah penting untuk pencegahan kes baharu serta untuk pencegahan evolusi varian baharu. Setakat ini, vaksinasi telah menunjukkan janji besar dalam pencegahan simptom penyakit dan perkembangan kepada keterukan, yang memerlukan kemasukan ke hospital. Di negara yang mempunyai kadar vaksinasi yang tinggi, contohnya, UK, kadar kematian turun kepada kira-kira 10% daripada apa yang dilihat semasa gelombang sebelumnya. Namun, sebilangan besar orang memerlukan kemasukan ke hospital.  

Bagi kes ringan hingga teruk, pelbagai pendekatan telah dicuba. Kes yang sederhana teruk memerlukan sokongan oksigen, manakala kes yang teruk memerlukan intubasi dengan rawatan rapi. Dexamethasone didapati paling menjimatkan kos dalam kes kemasukan ke hospital yang teruk. Antiviral, remdesivir nampaknya berkesan tetapi mahal, dan oleh itu tidak mungkin menjadi rawatan kos efektif untuk COVID-19².  

Jadual II. Klasifikasi ubat COVID-19 berdasarkan mekanisme tindakan

Antiviral untuk COVID-19 dibahagikan kepada tiga kumpulan (rujuk titik no. 1 dalam Jadual II di atas). Kumpulan pertama terdiri daripada ubat-ubatan seperti Umifenovir (kini digunakan untuk rawatan influenza di Rusia dan China) menghalang kemasukan virus ke dalam sel manusia manakala kumpulan kedua terdiri daripada perencat RNA virus seperti Remdesivir, Favipiravir dan Molnupiravir bertindak sebagai analog nukleosida kompetitif kepada menyebabkan pelbagai mutasi bukan deria ( mutagenesis RNA), dengan itu mengganggu replikasi virus. Kumpulan ketiga ialah perencat protease virus seperti lopinavir/ritonavir, PF-07321332, dan PF-07304814 yang menyekat enzim protease virus dengan itu melumpuhkan virus untuk membuat virus baharu, sekali gus mengurangkan viral load.  

Walaupun beberapa episod wabak influenza dan dua wabak koronavirus baru-baru ini (wabak 2003 di China dikaitkan dengan wabak SARS-CoV dan MERS pada tahun 2012), hanya satu ubat antivirus (Remdesivir) telah melihat cahaya hari ini dan mungkin beberapa membantu dalam pandemik semasa, walaupun ia pada asalnya dibangunkan untuk merawat Hepatitis C dan Ebola. Remdesivir membantu dalam merawat pesakit COVID-19 yang mengalami simptom teruk dalam tetapan hospital, tetapi kos yang tinggi dan oleh itu tidak memberikan rawatan kos efektif yang berpatutan. 

Keperluan masa ini ialah ubat yang boleh menghentikan perkembangan klinikal kes baharu COVID-19 daripada tiada simptom kepada ringan kepada sederhana atau teruk, sekali gus meminimumkan keperluan kemasukan ke hospital dan mencegah kematian berkaitan COVID.  

Molnupiravir dan PF-07321332, kedua-dua ubat anti-virus menunjukkan janji dalam menghentikan perkembangan klinikal kes tanpa gejala atau ringan  

Coronavirus menggunakan RNA polimerase RNA (RdRp) yang bergantung kepada RNA untuk replikasi dan transkripsi genom RNA mereka yang menjadikan RdRp adalah sasaran penting untuk ubat antivirus terhadap coronavirus.⁴.  

Molnupiravir, perencat polimerase RNA virus, analog nukleosida kompetitif dalam polimerase RNA yang bergantung kepada RNA virus, menyebabkan pelbagai mutasi bukan deria mendorong mutagenesis RNA. Ia meningkatkan kekerapan mutasi RNA virus dan menjejaskan replikasi SARS-CoV-2. Ia menghalang replikasi virus melalui mekanisme yang dikenali sebagai 'mutgenesis maut'. Molnupiravir mengganggu kesetiaan replikasi genom SARS-CoV-2 dan menghalang penyebaran virus dengan memupuk pengumpulan ralat dalam proses yang disebut sebagai 'malapetaka ralat' ^4,5.  

Molnupiravir, yang dibangunkan oleh Ridgeback therapeutics dan MSD (Merck) sebagai nama dagang Lagevrio, adalah prodrug ß-D-N4-hydroxycytidine dan telah terbukti mengurangkan replikasi virus 100,000 kali ganda pada tikus yang direka bentuk untuk mempunyai tisu paru-paru manusia⁶. Dalam kes ferret, molnupiravir bukan sahaja mengurangkan gejala, tetapi juga membawa kepada sifar penghantaran virus dalam masa 24 jam⁶. Molnupiravir diterima dengan baik tanpa kesan buruk yang ketara dalam kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo, Kajian Pertama Dalam Manusia yang direka untuk menilai keselamatan, toleransi dan farmakokinetik ubat, berikutan pemberian oral kepada sukarelawan yang sihat secara keseluruhan. daripada 130 mata pelajaran^7,8. Dalam ujian klinikal fasa 2/3, Lagevrio didapati berkesan dalam mengurangkan risiko kemasukan ke hospital atau kematian bagi orang dewasa yang tidak dirawat di hospital berisiko dengan COVID-19 ringan hingga sederhana sebanyak 50%⁹. Lagevrio adalah ubat anti-virus pertama yang diluluskan di dunia yang boleh diambil secara lisan dan bukannya intravena. Ini penting kerana ia boleh ditadbir dalam persekitaran bukan hospital, sebelum COVID-19 telah berkembang ke tahap yang teruk. Ia perlu diambil secepat mungkin berikutan ujian positif COVID-19 dan dalam tempoh lima hari selepas gejala bermula. Walau bagaimanapun, ia tidak boleh dianggap sebagai pengganti vaksinasi, oleh itu dorongan vaksinasi harus diteruskan. 

Paxlovid (PF-07321332) sebaliknya, bertindak dengan cara menghalang protease virus protease SARS-CoV-2-3CL, enzim yang perlu ditiru oleh coronavirus. Ia digunakan sama ada secara bersendirian atau digabungkan dengan ritonavir dos rendah.  

Ritonavir ialah perencat protease HIV, biasanya diberikan bersama perencat protease lain sebagai sebahagian daripada terapi antiretroviral yang sangat aktif untuk HIV, kerana ia menghalang metabolisme hepatik ubat pasangan.  

Berdasarkan analisis interim EPIC-HR Fasa 2/3 (Penilaian Perencatan Protease untuk COVID-19 dalam Pesakit Berisiko Tinggi)¹⁰ kajian rawak, dua buta terhadap pesakit dewasa yang tidak dirawat di hospital dengan COVID-19, yang berisiko tinggi untuk mengalami penyakit yang teruk, Paxlovid menunjukkan pengurangan 89% dalam risiko kemasukan ke hospital atau kematian yang berkaitan dengan COVID-19 berbanding plasebo pada pesakit dirawat dalam masa tiga hari dari permulaan gejala. Kejadian buruk yang dikaitkan dengan Paxlovid adalah setanding dengan plasebo dan intensitinya sangat ringan. 

Satu lagi kelebihan Paxlovid ialah ia menunjukkan aktiviti in vitro antivirus yang kuat terhadap varian kebimbangan (VOC) yang beredar, serta coronavirus lain yang diketahui. Oleh itu, Paxlovid berpotensi untuk digunakan sebagai terapeutik untuk pelbagai jenis jangkitan coronavirus.  

Tidak lama kemudian kita melihat kelulusan Paxlovid serta ejen terapeutik dalam memerangi COVID-19. 

Walaupun Molnupiravir ialah analog nukleosida yang mengganggu replikasi RNA virus, Paxlovid ialah perencat protease 3CL, enzim yang diperlukan untuk replikasi coronavirus. 

Persoalan utama yang dibangkitkan untuk kedua-dua ubat anti-virus oral ini akan berkisar tentang keberkesanan, keselamatan, sama ada ia akan berfungsi atau tidak terhadap varian sedia ada dan akan datang, pembangunan rintangan terhadap ubat-ubatan ini dan kebolehcapaian mereka ke negara-negara miskin.¹¹. Walaupun kedua-dua Molnupiravir dan Paxlovid berfungsi dengan baik dalam jawapan kepada tiga soalan pertama, adalah penting untuk menganalisis orang yang tidak bertindak balas terhadap salah satu ubat untuk menolak rintangan virus dan juga untuk memantau orang yang mempunyai sistem imun yang lemah dan diberikan ini. ubat untuk rawatan COVID-19. Selain daripada rintangan virus, kebolehcapaian ubat-ubatan ini ke negara-negara Dunia Ketiga akan menimbulkan ancaman besar untuk mengurangkan wabak itu kerana negara-negara ini mungkin tidak mampu membayar yang sama, contohnya, kos rawatan Molnupiravir USD 700 bagi setiap pesakit manakala Paxlovid kekal untuk dilihat tetapi mungkin berada di taman bola yang sama. Cabaran lain mungkin bahawa negara yang lebih kaya dan mewah boleh mula menimbun dos untuk penduduk mereka sendiri, menyukarkan akses kepada semua. Walaupun seseorang itu menyediakan ubat (molnupiravir) kepada negara yang lebih miskin, mereka mungkin tidak mempunyai kapasiti diagnostik untuk merawat pesakit dengan molnupiravir pada awal penyakit mereka, apabila rawatan mungkin paling berkesan.¹². 

Namun begitu, kedua-dua ubat anti-virus novel ini nampaknya mempunyai potensi besar dalam rawatan COVID-19 dan boleh membantu mempercepatkan penamatan wabak itu tidak lama lagi, menjadikan COVID-19 sebagai penyakit endemik dengan kesan kecil. 

***

Rujukan:  

1. WHO Eropah 2021. Kenyataan – Kemas kini tentang COVID-19: Eropah dan Asia tengah sekali lagi di pusat wabak itu. Disiarkan pada 4 November 2021. Tersedia dalam talian disini  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE et al. Rawatan COVID-19 pernafasan sederhana hingga teruk: analisis kos utiliti. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Rawatan antivirus COVID-19: Kemas kini. Turk J Med Sci. 2021 Ogos 15. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. et al. Mekanisme mutagenesis SARS-CoV-2 yang disebabkan oleh molnupiravir. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Diterbitkan: 11 Ogos 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiravir: pengekodan untuk malapetaka. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Diterbitkan: 13 September 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiravir: Pil Oral Menukar Permainan untuk Rawatan COVID-19. Eropah saintifik. Diterbitkan pada 5 Mei 2021. Tersedia dalam talian di http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Pelukis W., Holman W., et al 2021. Keselamatan Manusia, Kebolehtahanan dan Farmakokinetik Molnupiravir, Agen Antivirus Oral Spektrum Luas Novel dengan Aktiviti menentang SARS-CoV-2. Agen Antimikrob dan Kemoterapi. Diterbitkan dalam talian pada 19 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Kajian Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Manusia Direka untuk Menilai Keselamatan, Kebolehtahanan dan Farmakokinetik EIDD-2801 Mengikuti Pentadbiran Lisan kepada Sukarelawan Sihat. Penaja: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04392219. Boleh didapati dalam talian di https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Diakses pada 20 April 2021. 

9. Kerajaan UK 2021. Siaran akhbar – Antiviral oral pertama untuk COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), diluluskan oleh MHRA. Diterbitkan pada 4 November 2021. Tersedia dalam talian di https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Berita – Calon Rawatan Antiviral Oral COVID-19 Novel Pfizer Mengurangkan Risiko Kemasukan Hospital atau Kematian sebanyak 89% Dalam Analisis Interim Kajian EPIC-HR Fasa 2/3. Disiarkan pada 05 November 2021. Tersedia dalam talian disini 

11. Ledford H., 2021. Pil antiviral COVID: perkara yang masih ingin diketahui oleh saintis. Penjelasan Berita Alam. Diterbitkan pada 10 November 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Cara pil antivirus molnupiravir mendahului dalam pencarian dadah COVID. Berita Alam. Diterbitkan pada 08 Oktober 2021. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***