Thapsigargin (TG): Potensi Anti-kanser dan Agen Anti-virus spektrum luas yang Mungkin Berkesan Melawan SARS-CoV-2

Ejen terbitan tumbuhan, Thapsigargin (TG) telah digunakan dalam perubatan tradisional sejak sekian lama. TG telah menunjukkan janji sebagai ubat anti-kanser yang berpotensi kerana sifat biologinya untuk menghalang pam sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) yang diperlukan untuk sel berdaya maju. Prodrugnya telah menyelesaikan fasa 1 percubaan klinikal. Menurut laporan penyelidikan terkini, TG telah menunjukkan sifat antivirus spektrum luas terhadap pelbagai virus manusia dalam ujian praklinikal. Keputusan menunjukkan TG boleh digunakan sebagai perencat terhadap SARS-CoV-2, novel coronavirus yang bertanggungjawab untuk COVID-19.  

Thapsigargin (TG), agen yang berasal dari tumbuhan daripada rumpai biasa Thapsia garganica (Apiaceae) yang berasal dari Mediterranean. Tumbuhan ini sangat toksik kepada lembu dan biri-biri dan oleh itu dipanggil "lobak merah maut". Damar yang diperoleh daripada tumbuhan ini telah digunakan dalam perubatan tradisional untuk pelbagai penyakit selama berabad-abad.  

Sifat sitotoksik thapsigargin adalah disebabkan oleh keupayaannya untuk menghalang pam sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase (SERCA) dengan itu menjadikan sel tidak berdaya maju. Ini menjadikan TG sebagai calon antikanser yang berpotensi ⁽¹⁾. Prodrugnya Mipsagargin telah menyelesaikan fasa 1 percubaan klinikal tetapi tiada keputusan telah disiarkan lagi ⁽²⁾.  

Pada tahap bukan sitotoksik, thapsigargin didapati mempunyai sifat antivirus terhadap virus Influenza A dalam model haiwan ⁽³⁾. Penyelidikan lanjut telah menunjukkan TG sangat berkesan terhadap virus pernafasan pernafasan (RSV), coronavirus selesema biasa OC43, SARS-CoV-2 dan virus influenza A dalam sel manusia primer, sekali gus menjadikan thapsigargin berpotensi spektrum luas agen anti-virus untuk rawatan penyakit virus pada manusia ⁽⁴⁾. Perkembangan ini menawarkan alat strategik baharu untuk menangani COVID-19 yang disebabkan oleh virus SARS-CoV-2 dan sangat penting memandangkan situasi sukar yang dihadapi oleh wabak itu. ^(4,5). Walau bagaimanapun, ia perlu menjalani ujian klinikal mandatori untuk memenuhi piawaian keselamatan dan keberkesanan yang diperlukan, sebelum dipertimbangkan untuk kegunaannya dalam merawat pesakit yang dijangkiti COVID-19.   

Terdahulu, BX795 telah menunjukkan potensi sebagai agen antivirus spektrum luas untuk digunakan pada manusia ⁽⁶⁾. BX795 bertindak dengan menghalang fosforilasi protein kinase B (AKT) dan hiperfosforilasi seterusnya 4EBP1. Ia telah menunjukkan sifat antivirus terhadap virus herpes simplex (HSV) dan juga telah ditunjukkan untuk menyekat tindak balas keradangan ⁽⁷⁾. Walau bagaimanapun, tiada percubaan klinikal nampaknya sedang dijalankan untuk ejen ini membawanya ke hadapan. Baru-baru ini, seorang lagi ejen. diABZI (agonis STING) telah menunjukkan sifat antivirus terhadap jangkitan coronavirus ⁽⁸⁾.  

Molekul-molekul ini menunjukkan harapan yang menjanjikan sebagai agen anti-virus yang luas dalam rawatan Covid-19. Walau bagaimanapun, setiap satu daripada ini perlu menjalani ujian klinikal yang diperlukan untuk membuktikan keselamatan dan keberkesanannya sebelum diluluskan untuk digunakan pada manusia sebagai ubat. 

***

Rujukan:  

1. Jaskulska A., Janecka AE., dan Gach-Janczak K., 2020. Thapsigargin—Daripada Perubatan Tradisional kepada Ubat Antikanser. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(1), 4; Diterbitkan: 22 Disember 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22010004 

2. ClinicalTrials.gov 2015. Kajian Dos-Escalation Fasa 1 G-202 (Mipsagargin) dalam Pesakit Dengan Tumor Pepejal Lanjutan. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT01056029. Ada pada https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01056029 Diakses pada 03 Februari 2021.  

3. Goulding LV., Yang J., et al 2020. Thapsigargin pada Tahap Bukan Sitotoksik Menimbulkan Tindak Balas Antiviral Hos Yang Kuat yang Menyekat Replikasi Virus Influenza A. Virus 2020, 12(10), 1093; Diterbitkan: 27 September 2020. DOI: https://doi.org/10.3390/v12101093 

4. Al-Beltagi S., Preda CA., 2021. Thapsigargin Merupakan Perencatan Spektrum Luas Virus Pernafasan Manusia Utama: Koronavirus, Virus Sinsisial Pernafasan dan Virus Influenza A. Virus 2021, 13(2), 234. Diterbitkan: 3 Februari 2021. DOI: https://doi.org/10.3390/v13020234 

5. Universiti Nottingham 2021. Berita – Para saintis mendedahkan potensi rawatan antivirus untuk Covid-19. Disiarkan pada 03 Februari 2021. Boleh didapati dalam talian di  https://www.nottingham.ac.uk/news/thapsigargin-covid-19 

6. Jaishankar et al. 2018. Kesan luar sasaran BX795 menyekat jangkitan virus herpes simplex jenis 1 pada mata. Perubatan Translasi Sains. 10(428). https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aan5861 

7. Yu t., Wang ZW., et al 2020. Perencat kinase BX795 menyekat tindak balas keradangan melalui pelbagai kinase. Farmakologi Biokimia Jilid 174, April 2020, 113797. Diterbitkan pada 10 Januari 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.113797 

8. Zhu Q., Zhang Y., 2021. Perencatan jangkitan coronavirus oleh agonis STING sintetik dalam sistem saluran pernafasan manusia primer. Penyelidikan Antiviral Jilid 187, Mac 2021, 105015. Diterbitkan pada 12 Januari 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2021.105015 

***