Molnupiravir: Pil Oral Menukar Permainan untuk Rawatan COVID-19

Molnupiravir, analog nukleosida cytidine, ubat yang telah menunjukkan bioavailabiliti oral yang sangat baik dan keputusan yang menjanjikan dalam ujian Fasa 1 dan Fasa 2, boleh terbukti sebagai peluru ajaib yang bertindak sebagai agen anti-virus terhadap SARS-CoV2 pada manusia. Kelebihan utama molnupiravir berbanding ubat anti-virus suntikan sedia ada ialah ia boleh diambil secara lisan dan telah terbukti dapat menghapuskan virus SARS-CoV2 dalam masa 24 jam dalam kajian praklinikal dalam ferret..

Pandemik COVID-19 terbukti mengelirukan dan tidak dapat diramalkan di seluruh dunia. Ketika negara-negara seperti United Kingdom perlahan-lahan membuka semula dan melonggarkan penutupan memandangkan insiden yang semakin berkurangan, Perancis yang berdekatan menghadapi gelombang ketiga dan negara-negara seperti India kini sedang menghadapi fasa pandemik yang paling teruk walaupun semua persiapan dan pembinaan kapasiti pada masa lalu. setahun. Walaupun beberapa intervensi terapeutik telah dicuba terhadap COVID-19 seperti penggunaan dexamethasone dan penggunaan ubat anti-virus seperti favipravir dan remdesivir untuk memerangi penyakit itu, usaha memburu masih diteruskan untuk rawatan berkesan dengan 239 sebatian anti-virus yang sedang dibangunkan. menyasarkan pelbagai fasa kitaran hayat virus¹. Di samping itu, cara lain sedang diuji untuk menghalang kemasukan virus ke dalam sel dengan mengganggu pengikatannya pada sel perumah. Ini dilakukan dengan sama ada membangunkan protein yang mengikat protein spike virus sekali gus menghalang interaksinya dengan Reseptor ACE 2 pada sel perumah atau membina umpan reseptor ACE 2 yang mengikat protein spike virus dan menghalang kemasukannya ke dalam perumah.  

Beberapa ubat lain telah direka bentuk untuk menyasarkan protein virus yang terbentuk apabila virus memasuki sel perumah, mengambil alih jentera selular dan mula membuat protein sendiri untuk menggunakannya untuk replikasi genom dan akhirnya membuat lebih banyak zarah virus. Daripada beberapa protein, sasaran protein utama adalah bergantung kepada RNA RNA polymerase (RdRp) yang menyalin RNA. Para saintis telah menggunakan beberapa analog nukleosida dan nukleotida untuk menipu RdRp supaya memasukkannya ke dalam RNA virus yang akhirnya menyekat RdRp dan menghentikan replikasi virus. Beberapa analog sedemikian telah digunakan seperti favipiravir dan triazavirin, kedua-duanya pada asalnya direka untuk memerangi virus selesema; ribavirin, digunakan untuk virus syncytial pernafasan dan hepatitis C; galidesivir, untuk menyekat replikasi virus Ebola, Zika, dan demam kuning; dan remdesivir, pada asalnya digunakan untuk melawan virus Ebola. 

Walaupun vaksinasi memberikan sedikit harapan dalam bentuk mengurangkan keterukan penyakit apabila mendapat jangkitan, ia masih tidak menghalang penyebaran jangkitan. Orang ramai masih boleh mendapat jangkitan walaupun selepas imunisasi berkesan yang merupakan sebab yang cukup baik untuk mempercepatkan pencarian agen anti-virus¹, kedua-dua spektrum luas dan khusus (sama seperti kita mempunyai senjata antibiotik terhadap bakteria). Yang disebut baru-baru ini ialah ubat yang dipanggil Molnupiravir, analog nukleosida cytidine, yang boleh diambil secara lisan dan telah ditunjukkan untuk memerangi jangkitan coronavirus. Denison dan rakan sekerja melaporkan bahawa molnupiravir mengurangkan replikasi berbilang coronavirus, termasuk SARS-CoV-2, pada tikus². Ia telah terbukti mengurangkan replikasi virus 100,000 kali ganda pada tikus yang direka bentuk untuk mempunyai tisu paru-paru manusia³. Dalam kes ferret, molnupiravir bukan sahaja mengurangkan gejala, tetapi juga membawa kepada sifar penghantaran virus dalam masa 24 jam⁴. Pengarang kajian ini mendakwa ia sebagai demonstrasi pertama ubat yang tersedia secara lisan yang menyekat penularan SARS-CoV-2 dengan pantas. Kepentingan khusus adalah bahawa rawatan molnupiravir menghalang penghantaran virus kepada kontak langsung yang tidak dirawat walaupun jarak langsung yang berpanjangan dengan sumber dan haiwan kontak. Blok lengkap ini boleh membantu dalam mencegah penyebaran yang berjaya SARS-CoV-2 virus. Dalam kajian praklinikal lain pada hamster, molnupiravir, dalam kombinasi dengan favipiravir menunjukkan potensi gabungan pada pengurangan beban virus daripada rawatan dengan molnupiravir dan favipiravir sahaja⁵.  

Kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo, Pertama-dalam-Manusia yang direka untuk menilai keselamatan, toleransi, dan farmakokinetik molnupiravir berikutan pemberian oral kepada sukarelawan yang sihat dalam sejumlah 130 subjek menunjukkan bahawa molnupiravir diterima dengan baik tanpa ketara. kejadian buruk^6,7. Berdasarkan penemuan ini, kajian Fasa 2 telah dijalankan ke atas 202 pesakit bukan hospital dan menunjukkan penurunan yang lebih cepat dalam virus berjangkit di kalangan individu dengan penyakit awal. Covid-19 dirawat dengan molnupiravir. Keputusan ini menjanjikan dan jika disokong oleh kajian fasa 2/3 tambahan⁸ yang sedang berjalan dan kajian fasa 3 yang telah diteruskan mungkin mempunyai implikasi penting dalam rawatan dan mencegah penularan virus SARS-CoV-2, yang terus merebak dan berkembang di kebanyakan negara di seluruh dunia. Jika molnupiravir menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam ujian yang dinyatakan di atas, ia akan menjamin kaedah pengeluaran berskala besar dan berkesan untuk menghasilkannya dalam kuantiti yang banyak. Kajian terbaru oleh Jamison dan rakan sekerja telah menerangkan proses dua langkah enzimatik bebas kromatografi untuk membuat molnupiravir daripada cytidine, langkah pertama melibatkan asilasi enzimatik diikuti dengan transaminasi untuk menghasilkan produk ubat akhir.⁹. Ini amat berguna semasa meningkatkan produk ubat untuk kegunaan komersil untuk membangunkan proses kos efektif bagi membolehkan ketersediaan ubat pada kos yang berpatutan untuk negara yang terjejas terutamanya negara membangun dan kurang membangun. 

***

Rujukan  

1. Perkhidmatan R., 2021. Seruan untuk bersenjata. Sains.  12 Mac 2021: Jld. 371, Isu 6534, ms 1092-1095. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL et al. Antiviral spektrum luas bioavailable secara lisan menghalang SARS-CoV-2 dalam kultur sel epitelium saluran pernafasan manusia dan berbilang coronavirus pada tikus. Terjemahan Sains Ubat. 29 Apr 2020: Jld. 12, Isu 541, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. Jangkitan SARS-CoV-2 dirawat dan dicegah dengan berkesan oleh EIDD-2801. Alam 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD & Plemper, RK Analog ribonukleosida yang ditadbir secara terapeutik MK-4482/EIDD-2801 menyekat penghantaran SARS-CoV-2 dalam ferret. Nat mikrobiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C., et al 2021. Rawatan gabungan Molnupiravir dan Favipiravir menghasilkan potensi keberkesanan yang ketara dalam model jangkitan hamster SARS-CoV2 melalui peningkatan kekerapan mutasi dalam genom virus. Pracetak. BioRxiv. Disiarkan pada 01 Mac 2021. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Pelukis W., Holman W., et al 2021. Keselamatan Manusia, Kebolehtahanan dan Farmakokinetik Molnupiravir, Ejen Antiviral Oral Spektrum Luas Novel dengan Aktiviti menentang SARS-CoV-2. Agen Antimikrob dan Kemoterapi. Diterbitkan dalam talian pada 19 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Kajian Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, First-in-Manusia Direka untuk Menilai Keselamatan, Kebolehtahanan dan Farmakokinetik EIDD-2801 Mengikuti Pentadbiran Lisan kepada Sukarelawan Sihat. Penaja: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04392219. Boleh didapati dalam talian di https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Diakses pada 20 April 2021.  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Kajian Klinikal Fasa 2/3, Rawak, Terkawal Placebo, Buta Dua untuk Menilai Keberkesanan, Keselamatan dan Farmakokinetik MK-4482 dalam Orang Dewasa Tidak Dihospital Dengan COVID-19. Penaja: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04575597. Boleh didapati dalam talian di https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Diakses pada 05 Mei 2021. 

9. Ahlqvist G., McGeough C., et al 2021. Kemajuan Ke Arah Sintesis Molnupiravir Berskala Besar (MK-4482, EIDD-2801) daripada Cytidine. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Tarikh Penerbitan: 8 April 2021. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***