Androgen seperti testosteron biasanya dilihat secara ringkas sebagai mewujudkan keagresifan, impulsif dan tingkah laku antisosial. Walau bagaimanapun, androgen mempengaruhi tingkah laku dengan cara yang kompleks termasuk menggalakkan kedua-dua tingkah laku pro dan antisosial, dengan trend tingkah laku untuk meningkatkan status sosial1. Dalam kajian yang menguji kesan akut testosteron pada tingkah laku, kumpulan testosteron lebih berkemungkinan besar memberi ganjaran yang besar terhadap tawaran yang dianggap baik dalam ujian sementara juga lebih keras dalam menghukum tawaran yang dianggap buruk.1. Tambahan pula, tidak diketahui bahawa terdapat bukti yang menunjukkan pengurangan androgen serum seperti yang dilihat dalam perkembangan usia adalah faktor risiko utama untuk penyakit neurodegeneratif, dan bahawa kesan varian ε4 gen ApoE pada tikus (yang mengurangkan ingatan dan pembelajaran spatial) dicegah dengan pemberian androgen2.
Androgens adalah hormon steroid yang menyakitkan reseptor androgen nuklear dan menyebabkan transkripsi gen yang menyebabkan perkembangan ciri seksual sekunder lelaki3. Androgen terbentuk secara endogen melalui steroidogenesis yang merupakan proses pelbagai langkah menukar kolesterol kepada pelbagai hormon steroid4. Hormon steroid endogen yang ketara dengan agonisme ketara reseptor androgen ialah testosteron dan dihidrotestosteron metabolitnya3. Androgen endogen lain dianggap sebagai agonis lemah dan selalunya merupakan pendahulu kepada steroidogenesis testosteron. Testosteron adalah substrat untuk enzim aromatase, tidak seperti dihidrotestosteron yang dianggap sebagai androgen "tulen", yang melaluinya ia dimetabolismekan kepada estrogen estradiol yang kuat.5, jadi artikel ini akan cuba membezakan kesan androgenik pada mamalia otak daripada isyarat estrogenik tidak langsung daripada metabolisme testosteron.
Estradiol diketahui mempunyai kesan neuroprotektif dan sedang disiasat sebagai terapi untuk Alzheimerpenyakit, tetapi ia juga telah ditentukan bahawa isyarat androgenik androgen dalam kepekatan fisiologi (tanpa metabolisme kepada estrogen) juga merupakan pelindung saraf.6. Kesan apoptosis teraruh dalam neuron manusia yang dikultur berkurangan apabila dikultur bersama dengan testosteron dan perencat aromatase, dan juga apabila dikultur bersama dengan miboleron androgen yang tidak boleh aromatik.6, mencadangkan metabolisme testosteron kepada estradiol tidak diperlukan untuk kesan neuroprotektifnya. Tambahan pula, apabila testosteron dikultur bersama dengan antiandrogen (flutamide), ia tidak lagi mempunyai kesan perlindungan pada neuron manusia.6 mencadangkan isyarat androgenik mungkin neuroprotektif.
Pemberian dos tinggi (5mg/kg bersamaan dengan 400mg pada lelaki dewasa 80kg) androgen (termasuk testosteron propionat dan ester dihidrotestosteron yang tidak ditentukan) pada tikus mengurangkan dopamin dalam hipotalamus dan amigdala, tanpa menjejaskan norepinephrine dan serotonin, dan tanpa kesan ketara pada yang lain otak kawasan7. Tambahan pula, androgen mempengaruhi tingkah laku dengan menjejaskan sistem mesocorticolimbic8. Sistem mesocorticolimbic terlibat dalam pembelajaran ganjaran (dan oleh itu ketagihan), jadi mempengaruhi tingkah laku9.
Pentadbiran testosteron ke dalam nukleus accumbens tikus menyebabkan penyejukan kepada lokasi kerana perkaitan lokasi dengan ganjaran (sebanding, ini juga kesan daripada ubat pembebasan dopamin)8. Tindak balas terhadap androgen ini dihapuskan apabila dopamin D1 dan D2 antagonis reseptor ditadbir bersama8, mencadangkan pengaruh testosteron pada isyarat dopamin. Anak ayam jantan muda diberi testosteron mematuk bijirin warna biasa dan mempunyai lebih banyak pasangan mencari kegigihan tidak seperti anak ayam yang dirawat plasebo yang menunjukkan lebih fleksibiliti dalam tingkah laku8. Testosteron nampaknya menghalang keupayaan untuk mengubah strategi tindak balas apabila ia tidak berkesan, disokong oleh kesan penurunan berterusan rawatan antiandrogen dalam anak ayam.8.
Tikus gonadektomis mempunyai kurang ketekunan dalam tugas pelaziman operan dan menunjukkan defisit dalam ingatan kerja jika dibandingkan dengan tikus gonadectomi yang dirawat testosteron.8. Tambahan pula, pengurangan agonis reseptor androgen dengan ketara seperti melalui antiandrogen menyebabkan pengurangan dalam fungsi eksekutif, kawalan kognitif, perhatian dan keupayaan visuospatial, dengan pengurangan serentak dalam bahan kelabu di kawasan korteks prefrontal.8. Ketumpatan tulang belakang dendritik meningkat dalam sistem limbik tikus yang dirawat dengan dos testosteron yang tinggi. Dalam korteks prefrontal medial, dihydrotestosteron meningkatkan pembentukan tulang belakang dendritik8, mencadangkan kepentingan untuk androgen dalam otak.
***
Rujukan:
- Dreher J., Dunne S., et al 2016. Testosteron menyebabkan tingkah laku pro dan antisosial Prosiding Akademi Sains Kebangsaan (PNAS) Okt 2016, 113 (41) 11633-11638; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1608085113
- Jordan, CL, & Doncarlos, L. (2008). Androgen dalam kesihatan dan penyakit: gambaran keseluruhan. Hormon dan tingkah laku, 53(5), 589–595. DOI: https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2008.02.016
- Juruwang DJ. Fisiologi Androgen, Farmakologi, Penggunaan dan Penyalahgunaan. [Dikemas kini 2020 Okt 5]. Dalam: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editor. Endoteks [Internet]. Dartmouth Selatan (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Boleh didapati daripada: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279000/
- Ensiklopedia Neurosains, 2009. Steroidogenesis. Boleh didapati dalam talian di https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/steroidogenesis
- Sintesis Ubat Terlaris, 2016. Aromatase. Boleh didapati dalam talian di https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/aromatase
- Hammond J, Le Q, Goodyer C, Gelfand M, Trifiro M, LeBlanc A. Pelindung saraf pengantara testosteron melalui reseptor androgen dalam neuron utama manusia. J Neurochem. 2001 Jun;77(5):1319-26. PMID: 11389183. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00345.x
- Vermes I, Várszegi M, Tóth EK, Telegdy G. Tindakan steroid androgenik pada neurotransmitter otak dalam tikus. Neuroendokrinologi. 1979;28(6):386-93. DOI: https://doi.org/10.1159/000122887
- Tobiansky D., Wallin-Miller K., et al 2018. Peraturan Androgen Sistem Mesocorticolimbic dan Fungsi Eksekutif. Depan. Endokrinol., 05 Jun 2018. DOI: https://doi.org/10.3389/fendo.2018.00279
- Suruhanjaya Eropah 2019. Keputusan Penyelidikan CORDIS EU – Sistem Mesocorticolimbic: anatomi berfungsi, keplastikan sinaptik akibat dadah & korelasi tingkah laku Perencatan Sinaptik. Boleh didapati dalam talian di https://cordis.europa.eu/project/id/322541
***
