Kesan Nikotin yang Berubah-ubah (Positif dan Negatif) pada Otak

Nikotin mempunyai pelbagai kesan neurofisiologi, tidak semuanya negatif walaupun pendapat umum tentang nikotin sebagai bahan berbahaya secara ringkas. Nikotin mempunyai pelbagai kesan pro-kognitif dan bahkan telah digunakan dalam terapi transdermal untuk meningkatkan perhatian, ingatan dan kelajuan psikomotor dalam gangguan kognitif ringan.¹. Tambahan pula, agonis reseptor nikotinik sedang disiasat untuk rawatan dalam skizofrenia dan Penyakit Alzheimer² menunjukkan bahawa kesan molekul adalah kompleks, bukan hitam dan putih seperti yang diterangkan dalam media.

Nikotin adalah pusat sistem saraf perangsang³ dengan kesan positif dan negatif terhadap otak (penghakiman positif dan negatif ditakrifkan oleh kesan pada tingkah laku yang dianggap secara sosial sebagai produktif kepada kesejahteraan individu, dengan kesan positif subjektif mewakili peningkatan kesejahteraan individu dalam masyarakat). Nikotin menjejaskan isyarat pelbagai neurotransmitter di otak⁴, terutamanya bertindak melalui reseptor nikotinik neurotransmitter asetilkolin⁵ dan ciri ketagihannya timbul daripada rangsangan pembebasan dopamin dalam nukleus accumbens⁶ di bahagian otak yang dikenali sebagai otak depan basal yang mencipta pengalaman subjektif keseronokan (ganjaran) membolehkan penciptaan tingkah laku ketagihan⁷ seperti merokok berantai.

Nikotin ialah agonis reseptor nikotinik asetilkolin (nACh) yang bersifat ionotropik (agonisme mendorong pembukaan saluran ion tertentu)⁸. Artikel ini akan mengecualikan reseptor yang terdapat di persimpangan neuromuskular. Acetylcholine agonises kedua-dua jenis acetylcholine receptors: nicotinic and muscarinic receptors which is metabotropic (agonism induces a series metabolic steps)⁹. Kekuatan dan keberkesanan agen farmakologi pada reseptor adalah berbilang faktor, termasuk pertalian pengikatan, keupayaan untuk menyebabkan kesan agonis (seperti mendorong transkripsi gen), kesan pada reseptor (sesetengah agonis boleh menyebabkan penurunan regulasi reseptor), pemisahan daripada reseptor dan sebagainya.¹⁰. Dalam kes nikotin, ia secara amnya dianggap sekurang-kurangnya sebagai agonis reseptor nACh yang sederhana kuat¹¹, kerana walaupun terdapat perbezaan struktur kimia yang besar dalam nikotin dan asetilkolin, kedua-dua molekul mengandungi kawasan dengan kation nitrogen (nitrogen bercas positif), dan satu lagi kawasan penerima ikatan hidrogen.¹².

Reseptor nACh diperbuat daripada 5 subunit polipeptida dan mutasi dalam subunit rantai polipeptida menyebabkan agonisme terhad reseptor nACh boleh menyebabkan pelbagai patologi neurologi seperti epilepsi, terencat akal dan defisit kognitif.¹³. Dalam penyakit Alzheimer, reseptor nACh dikurangkan¹⁴, semasa perokok dikaitkan dengan 60% pengurangan risiko penyakit Parkinson¹⁵, ubat yang meningkatkan agonisme nACh dalam otak digunakan untuk merawat penyakit Alzheimer¹⁶ (Agonis nACh sedang dibangunkan untuk merawat Alzheimer¹⁷) dan fakta bahawa nikotin adalah penambah fungsi kognitif pada dos rendah hingga sederhana¹⁸ menekankan kepentingan agonisme reseptor nACh untuk fungsi kognitif yang optimum.

Kebimbangan kesihatan utama terhadap merokok adalah kanser dan penyakit jantung¹⁹. Walau bagaimanapun, risiko merokok tidak semestinya sama dengan risiko menelan nikotin tanpa tembakau, seperti melalui pengewapan cecair nikotin atau mengunyah gula-gula getah nikotin. Ketoksikan kardiovaskular penggunaan nikotin adalah jauh lebih rendah daripada merokok²⁰. Penggunaan nikotin jangka pendek dan jangka panjang cenderung tidak mempercepatkan pemendapan plak arteri²⁰ tetapi mungkin masih berisiko disebabkan oleh kesan vasokonstriksi nikotin²⁰. Tambahan pula, genotoksisiti (oleh itu kekarsinogenan) nikotin telah diuji. Ujian tertentu yang menilai genotoksisiti nikotin menunjukkan potensi kekarsinogenan melalui penyimpangan kromosom dan pertukaran kromatid kakak pada kepekatan nikotin hanya 2 hingga 3 kali lebih tinggi daripada kepekatan nikotin serum perokok.²¹. Walau bagaimanapun, kajian tentang kesan nikotin terhadap limfosit manusia tidak menunjukkan sebarang kesan²¹ tetapi ini mungkin anomali memandangkan pengurangan kerosakan DNA yang disebabkan oleh nikotin apabila diinkubasi bersama dengan antagonis reseptor nACh²¹ mencadangkan bahawa penyebab tekanan oksidatif oleh nikotin mungkin bergantung kepada pengaktifan reseptor nACh itu sendiri²¹.

Penggunaan nikotin yang berpanjangan boleh menyebabkan penyahpekaan reseptor nACh²² kerana asetilkolin endogen boleh dimetabolismekan oleh enzim asetilkolinesterase manakala nikotin tidak boleh, oleh itu membawa kepada pengikatan reseptor yang berpanjangan²². Pada tikus yang terdedah kepada wap yang mengandungi nikotin selama 6 bulan, kandungan dopamin dalam korteks hadapan (FC) meningkat dengan ketara manakala kandungan dopamin dalam striatum (STR) menurun dengan ketara.²³. Tiada kesan ketara pada kepekatan serotonin²³. Glutamat (neurotransmiter rangsang) telah meningkat secara sederhana dalam kedua-dua FC dan STR dan GABA (neurotransmiter perencatan berkurangan secara sederhana dalam kedua-dua²³. Memandangkan GABA menghalang pembebasan dopamin manakala glutamat meningkatkannya²³, pengaktifan dopaminergik yang ketara bagi laluan mesolimbik²⁴ (dikaitkan dengan ganjaran dan tingkah laku²⁵) dan melepaskan kesan nikotin pada opioid endogen²⁶ boleh menjelaskan ketagihan tinggi nikotin dan perkembangan tingkah laku ketagihan. Akhir sekali, peningkatan dalam dopamin dan pengaktifan reseptor nACh mungkin menjelaskan penambahbaikan daripada nikotin dalam tindak balas motor dalam ujian tumpuan dan perhatian yang berterusan, dan ingatan pengiktirafan.²⁷.

***

Rujukan:

1. Newhouse P., Kellar, K., et al 2012. Rawatan nikotin kemerosotan kognitif ringan. Percubaan klinikal perintis dua buta selama 6 bulan. Neurologi. 2012 Jan 10; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. dan Gould TJ., 2002. Reseptor Acetylcholine Neuronal Nicotinic: Penglibatan dalam Penyakit Alzheimer dan Skizofrenia. Tinjauan Neurosains Tingkah Laku dan Kognitif. Jilid: 1 keluaran: 1, muka surat: 5-20 Keluaran diterbitkan: 1 Mac 2002. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Perpustakaan Perubatan Negara (AS), Pusat Maklumat Bioteknologi Negara; 2004-. Ringkasan Kompaun PubChem untuk CID 89594, Nikotin; [dipetik 2021 Mei 8]. Boleh didapati daripada: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Aspek biologi hubungan antara merokok dan kemurungan. Psikiatri Harv Rev. 2000 Sep;8(3):99-110. PMID: 10973935. Boleh didapati dalam talian di https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Farmakologi nikotin: ketagihan, penyakit yang disebabkan oleh merokok, dan terapeutik. Kajian tahunan farmakologi dan toksikologi, 49, 57 71-. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Nikotin sistemik merangsang pembebasan dopamin dalam nukleus accumbens: penilaian semula peranan reseptor N-metil-D-aspartat di kawasan tegmental ventral. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Ogos;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V., & Lecca, D (2004). Dopamin dan ketagihan dadah: nukleus accumbens sambungan shell. Neuropharmacology, 47 Suppl 1, 227 241-. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M., & Rogers, SW (2009). Reseptor asetilkolin nikotinik mamalia: dari struktur ke fungsi. Kajian fisiologi, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang dan Neumann, 1980. Reseptor Acetylcholine. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Boleh didapati dalam talian di https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Diakses pada 07 Mei 2021.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Memahami Farmakologi: Agonisme Songsang dan Selektif Fungsian, Jurnal Antarabangsa Neuropsychopharmacology, Volume 21, Isu 10, Oktober 2018, Halaman 962-977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Farmakologi Rang & Dale, Edisi Antarabangsa Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Bunga, Rod J.; Henderson, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Struktur Reseptor Acetylcholine Neuronal Nicotinic dan Fungsi serta Tindak Balas Terhadap Nikotin. Kajian antarabangsa neurobiologi, 124, 3 19-. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Mutasi reseptor asetilkolin nikotinik. Dalam: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editor. Mekanisme Asas Epilepsi Jasper [Internet]. edisi ke-4. Bethesda (MD): Pusat Maklumat Bioteknologi Kebangsaan (AS); 2012. Boleh didapati daripada: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ, & Zhao, X. (2003). Mekanisme unik tindakan ubat Alzheimer pada reseptor asetilkolin nikotinik otak dan reseptor NMDA. Kehidupan Sains, 74(2-3), 281-291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Merokok tembakau dan risiko penyakit Parkinson. Susulan 65 tahun 30,000 doktor lelaki British. Neurologi. Vol. 94 no. 20 e2132e2138. PubMed: 32371450. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR, & Ribeiro, FM (2016). Penyakit Alzheimer: Menyasarkan Sistem Kolinergik. Neurofarmakologi semasa, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Pembangunan Agonis Nikotinik untuk Rawatan Penyakit Alzheimer. Dalam: Giacobini E., Becker RE (eds) Penyakit Alzheimer. Kemajuan dalam Terapi Penyakit Alzheimer. Birkhäuser Boston. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G., & Sofuoglu, M. (2018). Kesan Kognitif Nikotin: Kemajuan Terkini. Neurofarmakologi semasa, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Kesan Kesihatan Merokok Rokok. Boleh didapati dalam talian di https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Diakses pada 07 Mei 2021.  

20. Benowitz, NL, & Burbank, AD (2016). Ketoksikan kardiovaskular nikotin: Implikasi untuk penggunaan rokok elektronik. Trend dalam perubatan kardiovaskular, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T., & Grimsrud, TK (2015). Nikotin: Kekarsinogenan dan Kesan terhadap Tindak Balas terhadap Rawatan Kanser – Satu Tinjauan. Sempadan dalam onkologi, 5, 196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Struktur Reseptor Acetylcholine Neuronal Nicotinic dan Fungsi serta Tindak Balas Terhadap Nikotin. Kajian antarabangsa neurobiologi, 124, 3 19-. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Alexander LEC., et al 2019. Kesan Penyedutan Kronik Wap Rokok Elektronik yang Mengandungi Nikotin pada Neurotransmitter dalam Korteks Hadapan dan Striatum C57BL/6 Tikus. Depan. Pharmacol., 12 Ogos 2019. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke PB (1990). Pengaktifan dopamin mesolimbic–kunci kepada tetulang nikotin?. Simposium Yayasan Ciba, 152, 153 168-. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Laluan Mesolimbic. Boleh didapati dalam talian di https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Diakses pada 07 Mei 2021.  

26. Hadjiconstantinou M. dan Neff N., 2011. Nikotin dan opioid endogen: Bukti neurokimia dan farmakologi. Neurofarmakologi. Jilid 60, Isu 7–8, Jun 2011, Halaman 1209-1220. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J., et al 2001. Kesan nikotin pada pengaktifan otak semasa melaksanakan tugas ingatan kerja. Prosiding Akademi Sains Kebangsaan Apr 2001, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***