Beberapa kajian menunjukkan bahawa pengaktifan inflammasom NLRP3 bertanggungjawab untuk sindrom gangguan pernafasan akut dan/atau kecederaan paru-paru akut (ARDS/ALI) yang dilihat pada pesakit COVID-19 yang teruk yang sering mengakibatkan kematian akibat kegagalan berbilang organ. Ini menunjukkan NLRP3 mungkin memainkan peranan yang sangat penting dalam kursus klinikal. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk meletakkan hipotesis ini sebagai ujian untuk meneroka NLRP3 sebagai sasaran dadah yang mungkin untuk memerangi COVID-19.
Penyakit COVID-19 telah membawa malapetaka di seluruh dunia yang menjejaskan berjuta-juta nyawa dan mengganggu keseluruhan ekonomi dunia. Penyelidik di beberapa negara berusaha melawan masa untuk mencari penawar bagi memerangi COVID-19 supaya orang ramai dapat disembuhkan dengan cepat dan keadaan normal dapat dikembalikan. Strategi utama yang dieksploitasi pada masa ini termasuk membangunkan novel dan menggunakan semula ubat sedia ada1,2 yang berdasarkan, sasaran ubat yang dikenal pasti dengan mengkaji interaksi perumah virus, menyasarkan protein virus untuk menghentikan pendaraban virus dan pembangunan vaksin. Memahami patologi penyakit COVID-19 dengan lebih terperinci dengan memahami mekanisme tindakannya, boleh membawa kepada pengenalpastian sasaran ubat baru yang boleh digunakan untuk membangunkan baharu dan menggunakan semula sedia ada. dadah terhadap sasaran ini.
Walaupun majoriti (~80%) pesakit penyakit COVID-19 mengalami demam ringan, batuk, mengalami sakit otot dan pulih dalam tempoh 14-38 hari, kebanyakan teruk pesakit yang sakit dan mereka yang tidak pulih mengalami sindrom gangguan pernafasan akut dan/atau kecederaan paru-paru akut (ARDS/ALI), yang membawa kepada kegagalan berbilang organ yang mengakibatkan kematian3. Ribut sitokin telah terlibat dalam pembangunan ARDS/ALI4. Ribut sitokin ini mungkin dicetuskan oleh pengaktifan inflammasom NLRP3 (kompleks protein multimerik yang memulakan tindak balas keradangan apabila diaktifkan oleh pelbagai rangsangan5) oleh protein SARS-CoV-26-9 yang membabitkan NLRP3 sebagai komponen patofisiologi utama dalam pembangunan ARDS/ALI10-14, yang membawa kepada kegagalan pernafasan pada pesakit.
NLRP3 memainkan peranan penting dalam sistem imun semula jadi. Dalam keadaan fisiologi biasa, NLRP3 wujud dalam keadaan tidak aktif yang diikat oleh protein khusus dalam sitoplasma. Selepas pengaktifan oleh rangsangan, ia mencetuskan tindak balas keradangan yang akhirnya menyebabkan kematian sel yang dijangkiti yang dibersihkan daripada sistem, dan NLRP3 kembali ke keadaan tidak aktifnya. Inflammasom NLRP3 juga menyumbang kepada pengaktifan platelet, pengagregatan dan pembentukan trombus secara in vitro15. Walau bagaimanapun, dalam keadaan patofisiologi seperti jangkitan COVID-19, pengaktifan NLRP3 yang tidak terkawal berlaku menyebabkan ribut sitokin. Pembebasan sitokin proinflamasi menyebabkan penyusupan alveoli dalam paru-paru yang membawa kepada keradangan pulmonari fulminan dan kegagalan pernafasan seterusnya tetapi juga boleh menyebabkan trombosis dengan pecahnya plak dalam saluran akibat keradangan. Keradangan otot jantung telah berlaku dalam sebahagian besar pesakit yang dimasukkan ke hospital dengan COVID-1916.
Di samping itu, inflammasom NLRP3 telah ditunjukkan, atas rangsangan tertentu, untuk mengambil bahagian dalam patogenesis ketidaksuburan lelaki melalui induksi sitokin radang dalam sel Sertoli17.
Oleh itu, memandangkan peranan yang disebutkan di atas, keradangan NLRP3 nampaknya memainkan peranan yang sangat penting dalam perjalanan klinikal pesakit COVID-19 yang teruk. Oleh itu, terdapat keperluan mendesak untuk meletakkan hipotesis ini sebagai ujian untuk meneroka keradangan NLRP3 sebagai sasaran dadah untuk memerangi COVID-19. Hipotesis ini sedang diuji oleh saintis Yunani yang telah merancang kajian percubaan klinikal rawak yang dipanggil GRECCO-19 untuk menyiasat kesan perencatan colchicine pada inflammasom NLRP318.
Di samping itu, kajian tentang peranan keradangan NLRP3 juga akan memberikan maklumat lanjut tentang patologi dan perkembangan penyakit COVID-19. Ini akan membantu doktor menguruskan pesakit dengan lebih baik terutamanya mereka yang mempunyai penyakit bersamaan seperti penyakit kardiovaskular dan pesakit warga emas. Pada pesakit tua, kecacatan berkaitan usia dalam sel T dan B menyebabkan peningkatan ekspresi sitokin, yang membawa kepada tindak balas proinflamasi yang lebih berpanjangan, yang berpotensi membawa kepada hasil klinikal yang buruk.16.
***
Rujukan:
1. Soni R., 2020. Pendekatan Novel untuk 'Menggunakan Semula' Dadah Sedia Ada Untuk COVID-19. Eropah saintifik. Disiarkan pada 07 Mei 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Diakses pada 08 Mei 2020.
2. Soni R., 2020. Vaksin untuk COVID-19: Berlumba Melawan Masa. Eropah saintifik. Disiarkan pada 14 April 2020. Boleh didapati dalam talian di https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Diakses pada 07 Mei 2020.
3. Liming L., Xiaofeng L., et al 2020. Kemas kini tentang ciri epidemiologi novel coronavirus pneumonia（COVID-19). Jurnal Epidemiologi Cina, 2020,41: Pra-penerbitan dalam talian. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Patogenesis penyakit ribut sitokin dan sepsis. Seminar dalam Imunopatologi. 2017 Jul;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M, et al., 2019. Kemajuan terkini dalam mekanisme pengaktifan inflammasom NLRP3 dan perencatnya. Kematian Sel dan Penyakit 10, Nombor artikel:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena,C., Jimenez-Guardeño JM et al. 2015. Sindrom pernafasan akut yang teruk coronavirus E protein mengangkut ion kalsium dan mengaktifkan inflammasom NLRP3. Virologi, 485 (2015), hlm. 330-339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR, et al 2019. Rangka Bacaan Terbuka SARS-Koronavirus-8b mencetuskan laluan tekanan intrasel dan mengaktifkan keradangan NLRP3. Penemuan Kematian Sel, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS, et al 2019. Sindrom pernafasan akut yang teruk coronavirus ORF3a protein mengaktifkan inflammasom NLRP3 dengan mempromosikan ubiquitination ASC yang bergantung kepada TRAF3. FASEB J, 33 (8) (2019), ms 8865-8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M., et al 2019. Sindrom Pernafasan Akut Teruk Coronavirus Viroporin 3a Mengaktifkan Inflammasom NLRP3. Mikrobiologi Frontier, 10 (Jan) (2019), hlm. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA, et al. 2014. Peranan Kritikal untuk Inflammasom NLRP3 semasa Kecederaan Paru-paru Akut. J Immunol, 192 (12) (2014), ms 5974-5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W, et al, 2018. Peraturan inflamasi NLRP3 dan pyroptosis makrofaj oleh laluan isyarat p38 MAPK dalam model tetikus kecederaan paru-paru akut. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), ms 4399-4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR, et al 2014. Inflammasom NLRP3 diperlukan untuk perkembangan hipoksemia dalam kecederaan paru-paru akut pengudaraan LPS/mekanikal. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), ms 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS, et al 2012. Sitokin terkawal inflammasom adalah mediator kritikal kecederaan paru-paru akut. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), ms 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Akademi Sains Bulgaria 2020. Berita – Bukti klinikal baharu mengesahkan hipotesis saintis BAS untuk peranan keradangan NLRP3 dalam patogenesis komplikasi dalam COVID-19. Disiarkan pada 29 April 2020. Boleh didapati dalam talian di http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Diakses pada 06 Mei 2020.
15. Qiao J, Wu X, et al. 2018. NLRP3 Mengawal Integrin Platelet ΑIIbβ3 Di Luar- InSignling, Hemostasis Dan Trombosis Arteri. Haematologica September 2018 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T, et al. 2020. Kursus klinikal dan faktor risiko untuk kematian pesakit dalam dewasa dengan COVID-19 di Wuhan, China: kajian kohort retrospektif. Lancet (Mac 2020). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A, et al. 2016. Sel Sertoli mempunyai inflammasom NALP3 berfungsi yang boleh memodulasi pengeluaran autophagy dan sitokin. Laporan Saintifik Alam jilid 6, Nombor artikel: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. 2020. Kajian Yunani dalam kesan colchicine dalam pencegahan komplikasi COVID-19 (kajian GRECCO-19): Rasional dan reka bentuk kajian. ClinicalTrials.gov Pengecam: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (dalam akhbar). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
