Penyelidik telah membina perpustakaan dok maya yang besar yang akan membantu dalam menemui ubat dan terapeutik baharu dengan pantas
Untuk membangunkan ubat-ubatan dan ubat-ubatan baru untuk penyakit, cara yang berpotensi adalah untuk 'menapis' sejumlah besar molekul terapeutik dan menjana 'leads'. Penemuan ubat adalah satu proses yang panjang dan mencabar. Untuk mempercepatkan proses menemui ubat baharu, syarikat ubat biasanya menggunakan struktur teras (dipanggil perancah) molekul seperti ubat yang sudah diketahui kerana meneroka molekul baharu adalah sukar dan mahal.
Pendekatan penemuan dadah berasaskan struktur
Pemodelan pengiraan diikuti oleh maya atau dalam silico meletakkan sebatian kimia pada protein sasaran adalah pendekatan alternatif yang menjanjikan untuk mempercepatkan dadah penemuan dan mengurangkan kos makmal. Pelabuhan molekul kini merupakan bahagian penting berasaskan struktur bantuan komputer reka bentuk dadah. Banyak program perisian seperti AutoDock dan DOCK tersedia yang boleh melakukan dok secara autonomi dalam sistem komputer konfigurasi tinggi. Struktur makromolekul 3-D reseptor sasaran diambil daripada kaedah eksperimen seperti kristalografi sinar-X atau melalui silico pemodelan homologi. ZINC ialah pangkalan data sumber terbuka yang tersedia secara percuma bagi 230 juta sebatian yang tersedia secara komersil dalam format 3D yang boleh dimuat turun yang boleh digunakan untuk dok molekul dan saringan maya Post dok, molekul boleh dianalisis secara visual tentang sejauh mana ia berlabuh pada protein reseptor. Analisis ini termasuk tenaga pengikat yang dikira dan konformasi 3D mereka. Interaksi antara sebatian dan protein sasaran boleh memberikan maklumat tentang sifat farmakologi molekul tersebut. Pemodelan dan dok pengiraan memberi peluang untuk menyaring sejumlah besar molekul sebelum meneruskan ke makmal basah, mengurangkan sumber kerana hanya infrastruktur pengiraan sekali sahaja diperlukan untuk disediakan.
Membina dan menggunakan perpustakaan besar untuk dok dalam silico
Dalam satu kajian baru yang diterbitkan di Malaysia Nature penyelidik menganalisis dok maya berasaskan struktur perpustakaan yang mengandungi 170 juta molekul yang mengejutkan. Perpustakaan ini berdasarkan kajian lepas yang menggunakan kaedah dok berasaskan struktur maya untuk memahami kesan ubat antipsikotik dan dok LSD kepada reseptor masing-masing. Kajian ini telah berjaya mereka bentuk ubat penahan sakit yang secara selektif boleh mengikat analgesik tolak kesan sampingan morfin.
Berjuta-juta molekul seperti dadah yang pelbagai diketahui wujud tetapi ia tidak boleh diakses kerana keterbatasan yang dihadapi dalam membina perpustakaan molekul. Teknik dok maya boleh menunjukkan positif palsu yang dipanggil 'decoy' yang mungkin berlabuh dengan baik silico tetapi mereka tidak akan dapat mencapai keputusan yang sama dalam ujian makmal dan mungkin tidak aktif secara biologi. Untuk mengatasi senario ini, penyelidik memberi tumpuan kepada molekul yang mempunyai ciri-ciri yang baik dan memahami 130 tindak balas kimia dengan menggunakan 70,000 blok bangunan kimia yang berbeza. Perpustakaan ini sangat pelbagai kerana ia mewakili 10.7 juta perancah yang bukan sebahagian daripada mana-mana perpustakaan lain. Sebatian ini telah disimulasikan pada komputer dan ini menyumbang kepada pertumbuhan perpustakaan dan menghadkan kehadiran umpan.
Penyelidik melakukan eksperimen dok menggunakan struktur kristal sinar-X bagi dua reseptor, pertama reseptor dopamin D4 - protein penting kepunyaan keluarga reseptor bergandingan protein G yang menjalankan tindakan dopamin - penghantar kimia otak. Reseptor D4 dianggap memainkan peranan penting dalam kognisi dan fungsi otak lain yang terjejas semasa penyakit mental. Kedua, mereka melakukan dok pada enzim AmpC yang merupakan punca utama rintangan antibiotik tertentu dan sukar disekat. 549 molekul teratas daripada dok reseptor D4 dan 44 teratas daripada enzim AmpC telah disenarai pendek, disintesis dan diuji di makmal. Keputusan menunjukkan bahawa beberapa molekul mengikat kuat dan khusus kepada reseptor D4 (sementara bukan kepada reseptor D2 dan D3 yang berkait rapat dengan D4). Satu molekul, pengikat kuat enzim AmpC, tidak diketahui sehingga kini. Keputusan dok menunjukkan keputusan ujian dalam bioassay.
Perpustakaan yang digunakan dalam kajian semasa adalah besar dan pelbagai dan oleh itu keputusan adalah kukuh dan jelas mengesahkan bahawa dok maya dengan perpustakaan besar boleh meramalkan lebih baik dan dengan itu mengatasi prestasi berbilang kajian menggunakan perpustakaan yang lebih kecil. Kompaun yang digunakan dalam kajian ini boleh didapati secara percuma di perpustakaan ZINC yang sedang diperluaskan dan dijangka meningkat kepada 1 bilion markah menjelang 2020. Proses pertama menemui plumbum dan kemudian mereka bentuknya menjadi ubat masih mencabar, tetapi perpustakaan yang lebih besar akan menyediakan akses kepada sebatian kimia yang lebih baru yang boleh membawa kepada penemuan yang mengejutkan. Kajian ini mempamerkan dalam silico pemodelan pengiraan dan dok menggunakan perpustakaan berkuasa sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk menemui sebatian terapeutik berpotensi baharu untuk penyakit yang berbeza.
***
{Anda boleh membaca kertas penyelidikan asal dengan mengklik pautan DOI yang diberikan di bawah dalam senarai sumber yang dipetik}
Sumber (s)
1. Lyu J et al. 2019. Docking perpustakaan ultra-besar untuk menemui kemotaip baharu. Alam.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T dan Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Discovery untuk semua orang. J. Chem. Inf. Model.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
