LZTFL1: Gen COVID-19 Berisiko Tinggi Biasa kepada Orang Asia Selatan Dikenalpasti

Ekspresi LZTFL1 menyebabkan tahap tinggi TMPRSS2, dengan menghalang EMT (epithelial mesenchymal transition), tindak balas perkembangan yang terlibat dalam penyembuhan luka dan pemulihan daripada penyakit. Dengan cara yang sama dengan TMPRSS2, LZTFL1 mewakili potensi dadah sasaran yang boleh digunakan untuk membangunkan ubat baru terhadap Covid-19. 

Covid-19 penyakit telah menyebabkan malapetaka di kalangan berjuta-juta orang di seluruh dunia yang membawa kepada berjuta-juta kematian di seluruh dunia dan menyebabkan ekonomi majoriti negara terhenti. Kajian penyiasatan sepanjang 2 tahun yang lalu telah membawa kepada kemajuan yang ketara dalam pemahaman penyakit yang membawa kepada pengenalpastian sasaran dadah untuk membangunkan penawar bagi Covid-19 dan pembangunan vaksin yang berkesan untuk mencegah penularan penyakit ini. Walau bagaimanapun, kita masih jauh untuk memahami sepenuhnya penyakit yang disebabkan oleh SARS-CoV-2 dan kajian lanjut adalah penting dan berterusan untuk memahami pengetahuan kita tentang COVID-19 dengan lebih baik. 

Dalam kertas penyelidikan yang diterbitkan semalam dalam Nature Genetics, penyelidik telah mengenal pasti gen LZTFL1 (faktor transkripsi zip leusin seperti 1) yang mungkin terlibat dalam menyebabkan teruk Covid-19 penyakit pada orang yang berasal dari Asia Selatan. Ini dimungkinkan dengan melaksanakan GWAS (kajian persatuan luas genom) menggunakan kedua-dua eksperimen makmal pengiraan dan makmal basah dan mengenal pasti kawasan kromosom manusia 3p21.31 sebagai mempunyai perkaitan paling kuat dan memberikan kerentanan kepada jangkitan COVID-19¹. Variasi genetik dalam gen yang terdapat dalam lokus 3p21.31 menunjukkan peningkatan dua kali ganda risiko kegagalan pernafasan daripada COVID-19². Selain itu, variasi genetik dalam gen dalam lokus kromosom ini dibawa oleh lebih daripada 60% individu yang mempunyai keturunan Asia Selatan (SAS), berbanding 15% kumpulan keturunan Eropah (EUR). Ini mungkin salah satu sebab untuk menjelaskan kerentanan jangkitan tinggi yang berterusan dan kadar kematian yang lebih tinggi dalam populasi ini di negara seperti UK^3,4. 

LZTFL1 ialah salah satu gen yang dikaitkan dengan lokus 3p21.31 dan ekspresi luar biasa tingginya disebabkan oleh interaksi penambah rs1773054 dengan promoter LZTFL1 mempunyai implikasi serius dalam penyakit COVID-19 menjadikan individu sangat terdedah dan menyebabkan penyakit dengan keterukan yang tinggi. Peningkatan ekspresi LZTF1 menghalang EMT (peralihan mesenchymal epithelial)⁵, laluan perkembangan yang diaktifkan oleh tindak balas virus dan memainkan peranan penting dalam tindak balas imun semula jadi dan dalam pemulihan daripada jangkitan. Ekspresi berkurangan LZTFL1 menggalakkan EMT⁶ menyebabkan percambahan sel epitelium untuk membaiki tisu yang rosak, seterusnya mengatasi penyakit. Dalam konteks jangkitan virus SARS-CoV-2, EMT juga membawa kepada penyahkawalseliaan reseptor ACE2 dan TMPRSS2 (protease membran serin jenis 2) yang menghalang kemasukan virus ke dalam sel epitelium paru-paru. Sebaliknya, perencatan EMT yang disebabkan oleh peningkatan tahap LZTFL1 membawa kepada peningkatan tahap ACE2 dan TMPRSS2, sekali gus menggalakkan kemasukan virus dan menyebabkan penyakit COVID-19 yang teruk. Kajian lanjut diperlukan untuk mendapatkan lebih banyak maklumat tentang peranan dan interaksi laluan EMT dengan LZTFL1 dalam konteks menyebabkan penyakit paru-paru. 

Kami, baru-baru ini membincangkan kepentingan TMPRSS2 sebagai sasaran ubat yang berpotensi dan pembangunan MM3122, calon ubat baru untuk rawatan COVID-19⁷. Ekspresi LZTFL1 yang lebih tinggi juga menyebabkan tahap TMPRSS2 yang tinggi, dengan menghalang EMT⁸. Dengan cara yang sama dengan TMPRSS2, LZTFL1 juga mewakili sasaran ubat yang berpotensi yang boleh digunakan untuk membangunkan ubat baru melawan COVID-19.  

*** 

Rujukan: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. et al. Pengenalpastian LZTFL1 sebagai gen pengesan calon di lokus risiko COVID-19. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. et al. Kajian persatuan genom seluruh COVID-19 yang teruk dengan kegagalan pernafasan. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. et al. Perbezaan etnik dalam kematian COVID-19 semasa dua gelombang pertama Pandemik Coronavirus: kajian kohort seluruh negara terhadap 29 juta orang dewasa di England. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW et al. Pembetulan kepada: COVID-19 dalam penjagaan kritikal: epidemiologi gelombang wabak pertama di seluruh England, Wales dan Ireland Utara. Rawatan Rapi Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Asas peralihan epitelium-mesenchymal. J. Clin. Melabur. 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. et al. LZTFL1 menindas tumorigenesis paru-paru dengan mengekalkan pembezaan sel epitelium paru-paru. Onkogen 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: Calon utama untuk ubat Antiviral Novel untuk COVID-19. Eropah saintifik. Disiarkan pada 1 November 2021. Tersedia dalam talian di http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. et al. Fungsi penindasan tumor seperti faktor transkripsi zip leucine 1. Rawatan Kanser 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***