2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Ubat anti-COVID-19 yang Berpotensi Sesuai

2-Deoksi-D-Glucose(2-DG), analog glukosa yang menghalang glikolisis, baru-baru ini menerima Kebenaran Penggunaan Kecemasan (EUA) di India untuk rawatan pesakit COVID-19 sederhana hingga teruk. Molekul ini telah dikaji secara meluas dan digunakan dalam ujian klinikal untuk sifat kanser semutnya. Selain penggunaannya sebagai agen anti-kanser, 2-DG telah terbukti mempunyai ciri anti-radang juga. Telah dihipotesiskan bahawa 2-DG boleh digunakan untuk merawat keradangan paru-paru teruk yang disebabkan oleh virus SARS CoV-2 berdasarkan data imbasan PET pada pengumpulan 18FDG (analog radiotracer 2-DG) dalam paru-paru pesakit COVID-19 yang meradang. Baru-baru ini, kebenaran penggunaan kecemasan telah diberikan oleh pengawal selia India berdasarkan percubaan fasa 2 (data tidak tersedia dalam domain awam). Penggunaan 2-DG mempunyai implikasi yang ketara dari segi meningkatkan akses kepada ubat anti-COVID-19 untuk tetapan kekangan sumber, terutamanya memandangkan fakta bahawa vaksin dan ubat anti-virus tidak mungkin tersedia kerana kos yang tinggi dan kekangan bekalan untuk sebahagian besar penduduk dunia tidak lama lagi. 

Molekul glukosa telah dipilih secara semula jadi sebagai sumber tenaga utama untuk hampir semua sel hidup sejak dahulu lagi dan mengandungi unsur-unsur yang diperlukan untuk pertumbuhan dan pendaraban sel. Semua sel hidup ini menjalani metabolisme glukosa (glikolisis) yang dipertingkatkan dalam penyakit seperti kanser, jangkitan virus, morbiditi berkaitan usia, penyakit neuron seperti epilepsi dan lain-lain. Ini menjadikan kes yang relevan untuk analog glukosa, yang dikenali sebagai 2-deoxy-D-glucose (2-DG) untuk digunakan sebagai molekul yang mengganggu untuk menyekat metabolisme glukosa.  

2-DG telah melakukan pusingan selama 6 dekad yang lalu. Penyelidikan yang dilakukan pada tahun 1958-60 menunjukkan 2-DG mempunyai kesan perencatan bukan sahaja pada glikolisis¹ dan pada tumor pepejal dan boleh dipindahkan pada tikus² tetapi mempunyai kesan benefisiari pada pesakit kanser juga³. Sejak itu, banyak penyelidikan telah dijalankan menggunakan 2-DG untuk pencegahan kanser dan pembentukan tumor^4-7, termasuk banyak ujian klinikal. Walau bagaimanapun, molekul 2-DG tidak melihat cahaya hari dari segi menjadi ubat yang diluluskan oleh pihak berkuasa kawal selia. 

2-DG bukan sahaja menghalang glikolisis sebagai analog glukosa tetapi juga bertindak sebagai analog mannose dengan mengganggu glikosilasi berkaitan N. Ini mengakibatkan protein tersalah lipat yang membawa kepada tekanan ER. Ini membolehkan 2-DG digunakan terhadap kanser yang tumbuh di bawah keadaan normoksik serta hipoksik⁸. Di samping itu, 2-DG telah ditunjukkan untuk mendorong autophagy dan apoptosis dalam pelbagai jenis sel tumor^{9, 10}. 2-DG juga memainkan peranan dalam menghalang replikasi virus dalam kes herpesvirus berkaitan sarkoma Kaposi (KSHV) dengan mengganggu replikasi genom dan menghalang pengeluaran virion⁷. Berkenaan dengan peranan anti-kansernya, 2-DG telah ditunjukkan untuk menghalang angiogenesis serta metastasis. Menariknya, 2-DG memainkan peranan penting dalam pengaktifan sistem imun. Oleh kerana glikosilasi memainkan peranan penting dalam pengecaman antigen oleh sistem imun dan fakta bahawa 2-DG menghalang glikosilasi berkaitan N, ia mungkin memodulasi antigenik sel tumor. 2-DG ditunjukkan untuk meningkatkan tindak balas antitumor yang disebabkan oleh etoposide dengan meningkatkan pengambilan sel T sitotoksik CD8 ke tapak tumor^{11, 12}. 2-DG juga mengurangkan tekanan oksidatif yang didorong oleh LPS dan kerosakan kapilari dalam paru-paru serta pengurangan sitokin radang¹³. Beberapa ujian klinikal telah dilakukan menggunakan 2-DG sebagai agen anti-kanser sahaja dan digabungkan dengan ubat lain dan dos selamat telah dikecilkan kepada 63mg/kg. Di luar dos ini, kesan sampingan jantung dilihat seperti pemanjangan QT. Telah diperhatikan bahawa infusi intravena berterusan menghasilkan keputusan yang lebih baik berkenaan dengan keberkesanan dan kesan sampingan yang lebih rendah berbanding dengan 2-DG yang diberikan secara lisan. 

Sifat 2-DG untuk menghalang glikolisis dan seterusnya replikasi virus seperti yang dinyatakan di atas ditambah pula dengan fakta bahawa sel imun (monosit dan makrofaj) dalam paru-paru menjadi sangat glikolitik semasa penyakit COVID-19^{14, 15}, telah dieksploitasi oleh beberapa kumpulan untuk memerangi replikasi SARS CoV-2 sebagai adjuvant dengan terapi sinaran dos rendah¹⁶ atau 2-DG sendiri^{17, 18}. 2-DG sahaja telah digunakan dalam dua ujian klinikal^{17, 18}, ditaja oleh makmal Dr. Reddy dan INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG telah dipilih untuk ujian berdasarkan potensi perencatan in vitro terhadap SARS CoV-2. Salah satu ujian adalah ujian fasa II di mana jumlah dos 63mg/kg/hari (45mg/kg/hari pada waktu pagi dan 18mg/kg/hari pada waktu petang) diberikan secara lisan selama 28 hari hingga 110 hari. mata pelajaran¹⁷. Menggunakan radiotracer, 18FDG (fludeoxyglucose) dengan PET (Positron Emission Tomography) menunjukkan pengumpulan radiolabel 18FDG dalam paru-paru yang meradang pesakit yang terjejas oleh COVID-19. Ini mungkin disebabkan oleh aktiviti metabolik yang tinggi yang dilihat dalam paru-paru akibat jangkitan SARS CoV-2 dan pengumpulan keutamaan 2-DG boleh menyebabkan perencatan glikolisis, yang seterusnya boleh menyebabkan perencatan replikasi virus. Kajian ini telah selesai pada September 2020. Satu lagi percubaan fasa III telah dimulakan pada Januari 2021 di mana dos 90mg/kg/hari (45mg/kg/hari pada waktu pagi dan 45mg/kg/hari pada waktu petang) akan diberikan secara lisan selama 10 hari kepada 220 mata pelajaran¹⁸. Percubaan ini dijangka selesai pada September 2021. 

Walau bagaimanapun, penggunaan 2-DG telah diberikan kebenaran penggunaan kecemasan untuk digunakan dalam pesakit COVID-19 sederhana hingga teruk oleh pengawal selia India. Jika ujian klinikal memenuhi tahap minimum data keselamatan dan keberkesanan yang diperlukan, maka 2-DG boleh melihat diluluskan sebagai ubat yang digunakan untuk pesakit COVID-19 sederhana hingga teruk. 

Bolehkah 2-DG, setelah diluluskan sebagai ubat, menjadi pengganti ubat anti-virus yang baru-baru ini digunakan untuk Covid-19? Boleh atau tidak, kerana ubat anti-virus adalah khusus untuk virus yang disasarkan dengan kesan minimum pada sel yang sihat. Sebaliknya, 2-DG mungkin mempunyai sedikit kesan pada sel yang sihat kerana cara tindakannya. Walau bagaimanapun, 2-DG adalah lebih kos efektif berbanding ubat anti-virus. Ini mempunyai implikasi yang ketara dari segi meningkatkan akses kepada ubat anti-COVID-19 untuk tetapan kekangan sumber, terutamanya memandangkan fakta bahawa vaksin and anti virus ubat-ubatan tidak mungkin tersedia kerana kos yang tinggi dan kekangan bekalan untuk sebahagian besar penduduk dunia tidak lama lagi. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Rujukan:  

1. Nirenberg MW, dan Hogg J F. Perencatan glikolisis anaerobik dalam sel tumor Ehrlich ascites oleh 2-deoxy-D-glucose. Kanser Re. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Kesan Analog Glukosa (2-Deoxy-D-glucose, 2-Deoxy-D-galactose) pada Tumor Eksperimen. J. Natl. Kanser Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, dan Burk D. Kesan metabolik dan farmakologi tertentu dalam pesakit kanser yang diberi infusi 2-deoxy-D-glucose. J. Natl. Kanser Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V dan Menon M. Kesan 2-deoksi-D-glukosa pada glikolisis, kinetik percambahan dan tindak balas sinaran sel-sel kanser manusia. Int. J. Radiat. Oncol. biol. Fizik. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Perencatan pertumbuhan fibrosarcoma tikus yang ditubuhkan oleh antagonis glukosa 2-deoxy-D-glukosa. Pembedahan. 1987 Ogos;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Kesan 2-deoxyglucose pada sel kanser payudara manusia yang sensitif dadah dan tahan dadah: ketoksikan dan kajian spektroskopi resonans magnetik metabolisme. Kanser Re. 1990 Feb 1;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Perencatan kitaran sel yang lebih besar dan sitotoksisiti yang disebabkan oleh 2-deoksi-D-glukosa dalam sel tumor yang dirawat di bawah keadaan hipoksik vs aerobik. Kanser Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. Keajaiban 2-deoksi-D-glukosa. Kehidupan IUBMB. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Penilaian 2-deoksi-D-glukosa sebagai agen kemoterapi: mekanisme kematian sel. Br J Kanser 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Di bawah normoxia, 2-deoxy-D-glucose menimbulkan kematian sel dalam jenis tumor terpilih bukan dengan perencatan glikolisis tetapi dengan mengganggu glikosilasi berkaitan N. Mol. Kanser Di sana. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Gabungan perencatan glikolisis dengan kemoterapi menghasilkan tindak balas imun antitumor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Pencirian Kesan 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) pada Sistem Imun  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Mencegah Keradangan Akut Didorong Patogen dan Ketoksikan Berkaitan. Inovasi dalam Penuaan, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A dan Azizi Z. Menyasarkan metabolisme glukosa untuk rawatan COVID-19. Sig Transduct Sasaran Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020. Tahap Glukosa Tinggi Meningkatkan Jangkitan SARS-CoV-2 dan Tindak Balas Monosit melalui Paksi Bergantung HIF-1α/Glikolisis. Metabolisme Sel. 32(3), ISU 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Pendekatan gabungan adjuvant polifarmakologi 2-deoksi-D-glukosa dengan terapi sinaran dos rendah untuk meredakan ribut sitokin dalam pengurusan COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Pendaftaran Ujian Klinikal 2021. Kajian Fasa II untuk menilai Keselamatan dan Keberkesanan 2-Deoxy-D-Glucose dalam pesakit COVID -19 (CTRI/2020/06/025664). Boleh didapati dalam talian di http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Pendaftaran Ujian Klinikal 2021. Kajian klinikal dua kumpulan rawatan rawak untuk menilai keberkesanan dan keselamatan ubat kajian 2-Deoxy-D-Glucose dengan SOC berbanding SOC sahaja dalam rawatan pesakit COVID-19 sederhana hingga teruk. (CTRI/2021/01/030231). Boleh didapati dalam talian di http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***