Potensi Penggunaan untuk Dadah Penargetan GABA Baharu dalam Gangguan Penggunaan Alkohol

Penggunaan GABA_B (GABA jenis B) agonis, ADX71441, dalam ujian praklinikal menyebabkan pengurangan ketara dalam pengambilan alkohol. Dadah itu dengan kuat mengurangkan motivasi untuk minum dan tingkah laku mencari alkohol.

Asid gamma-aminobutyric (GABA) adalah neurotransmitter perencatan utama¹. GABA adalah salah satu neurotransmitter yang isyaratnya dipengaruhi oleh alkohol² dan ia adalah penting untuk manifestasi kesan fisiologi alkohol. Penerokaan terbaru ke dalam novel GABA_B (GABA jenis B) modulator alosterik positif reseptor (molekul yang mengikat kawasan pada reseptor di luar tapak aktif untuk meningkatkan keupayaan molekul untuk mengikat kepada reseptor oleh itu meningkatkan pengaktifan reseptor) menunjukkan kelebihan yang menjanjikan dalam merawat alkohol gangguan penggunaan¹.

GABA jenis A (GABA_A) reseptor juga terlibat dalam kesan alkohol pada sistem saraf pusat (CNS) kerana etanol meningkatkan tindakan GABA pada GABA_A reseptor³. Ini disokong oleh penemuan bahawa benzodiazepine, flumazenil, yang merupakan modulator alosterik negatif GABA_A reseptor (molekul yang mengikat kawasan pada reseptor di luar tapak aktif untuk mengurangkan keupayaan molekul untuk mengikat kepada reseptor oleh itu mengurangkan pengaktifan reseptor), membalikkan kesan memabukkan etanol³. Tambahan pula, flumazenil juga menghilangkan peningkatan pencerobohan dan rasa mengantuk yang dialami daripada alkohol³ menunjukkan bahawa GABA_A reseptor juga banyak terlibat dalam kesan fisiologi alkohol dan merupakan sasaran yang berkesan untuk menyekat perubahan tingkah laku yang disebabkan oleh etanol.

Peranan GABA_B reseptor dalam penggunaan alkohol juga telah diterokai, dan GABA_B agonis reseptor baclofen telah diluluskan sebagai rawatan untuk gangguan penggunaan alkohol dalam Perancis¹. GABA_B agonis reseptor menyebabkan kesan anticonvulsant dan anxiolytic, dan baclofen digunakan untuk merawat spastik.¹. Baclofen mengurangkan motivasi tikus untuk mentadbir sendiri dadah ketagihan, mungkin disebabkan oleh kesan yang diperhatikan mengurangkan pelepasan dopamin morfin, kokain dan nikotin dalam nukleus accumbens¹ di mana pembebasan dopamin menyebabkan pengukuhan tingkah laku ketagihan⁴. Walau bagaimanapun, walaupun GABA_B keupayaan baclofen agonis untuk membantu merawat gangguan penggunaan alkohol¹, baclofen mempunyai pelbagai kesan sampingan seperti sedasi dan pembangunan toleransi yang menunjukkan bahawa GABA_B modulator alosterik positif reseptor (PAM) mungkin layak diuji untuk mendapatkan ubat dengan indeks terapeutik yang lebih baik¹.

Sebuah novel GABA_B PAM, ADX71441, dalam ujian tikus menyebabkan pengurangan ketara dalam pengambilan alkohol (sehingga 65% dengan dos tertinggi 200mg/kg)¹. Dadah itu dengan kuat mengurangkan motivasi untuk minum dan tingkah laku mencari alkohol¹, mencadangkan perencatan tindak balas dopamin yang disebabkan oleh alkohol dan oleh itu mengurangkan ketagihan. ADX71441 juga menyebabkan pengurangan ketara dalam pencarian alkohol yang disebabkan oleh persekitaran ramalan alkohol dan pendedahan kepada tekanan, mencadangkan penggunaan terapeutik dalam mencegah gangguan penggunaan alkohol berulang kerana lebih daripada 50% pesakit kambuh dalam hanya 3 bulan¹. Kajian praklinikal mencadangkan kelebihan GABA_B PAM dari segi keberkesanan kepada kesan sampingan. Ini memerlukan penyelidikan dan ujian lanjut untuk menghasilkan ubat baharu untuk merawat gangguan penggunaan alkohol¹ , dengan itu mengurangkan penyalahgunaan alkohol yang menyebabkan beban besar kepada kesihatan dan kesejahteraan ekonomi di seluruh dunia.

***

Rujukan:  

1. Eric Augier, Kemajuan Terkini dalam Potensi Modulator Alosterik Positif GABA_B Reseptor untuk Merawat Gangguan Penggunaan Alkohol, Alkohol dan Alkohol, Jilid 56, Terbitan 2, Mac 2021, Halaman 139–148, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Neurotransmitter dalam alkoholisme: Kajian semula kajian neurobiologi dan genetik. Jurnal genetik manusia India, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). Peranan reseptor GABAA dalam mengantarkan kesan alkohol dalam sistem saraf pusat. Jurnal psikiatri & neurosains: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Ada pada https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***