Penyelidik telah menemui cara untuk dapat mereka bentuk ubat yang cekap dengan memberikan kompaun orientasi 3D yang betul yang penting untuknya. biologi aktiviti.
Kemajuan dalam penjagaan kesihatan adalah bergantung kepada pemahaman biologi a penyakit, membangunkan teknik dan ubat untuk diagnosis yang betul dan akhirnya, rawatan penyakit. Selepas beberapa dekad penyelidikan saintis telah mendapat pemahaman tentang mekanisme kompleks yang terlibat dalam penyakit tertentu yang telah membawa kepada banyak penemuan baru. Tetapi masih terdapat beberapa cabaran yang kami hadapi apabila mencari dan membangunkan ubat baharu yang akan menawarkan cara rawatan baharu. Kami masih tiada ubat-ubatan atau kaedah untuk memerangi banyak penyakit. Perjalanan dari pertama kali menemui ubat yang berpotensi dan membangunkannya bukan sahaja rumit, memakan masa dan mahal tetapi kadang-kadang walaupun selepas bertahun-tahun belajar terdapat hasil yang buruk dan semua kerja keras menjadi sia-sia.
Berasaskan struktur reka bentuk dadah kini merupakan kawasan yang berpotensi di mana kejayaan telah dicapai untuk ubat-ubatan baru. Ini telah berlaku kerana maklumat genomik, proteomik dan struktur yang besar dan berkembang yang tersedia untuk manusia. Maklumat ini telah memungkinkan untuk mengenal pasti sasaran baharu dan menyiasat interaksi antara ubat dan sasarannya untuk penemuan dadah. Penghabluran sinar-X dan bioinformatik telah membolehkan banyak maklumat struktur dadah sasaran. Di sebalik kemajuan ini, cabaran penting dalam penemuan ubat adalah keupayaan untuk mengawal struktur molekul tiga dimensi (3D) - ubat yang berpotensi - dengan ketepatan minit. Kekangan sedemikian adalah had yang teruk untuk menemui ubat baru.
Dalam satu kajian yang diterbitkan dalam Sains/Ilmu, pasukan yang diketuai oleh penyelidik di Pusat Siswazah The City University of New York telah mencipta cara yang memungkinkan untuk mengubah struktur 3D molekul kimia dengan lebih pantas dan lebih dipercayai semasa proses penemuan dadah. Pasukan itu telah membina hasil kerja pemenang Noble Akira Suzuki, seorang ahli kimia yang membangunkan tindak balas gandingan silang yang menunjukkan bahawa dua atom karbon boleh diikat menggunakan pemangkin paladium dan dia memenangi Hadiah Noble untuk kerja khusus ini. Penemuan asalnya membolehkan penyelidik membina dan mensintesis calon ubat baharu dengan lebih pantas tetapi ia terhad kepada hanya membuat molekul 2D rata. Molekul baru ini telah berjaya digunakan untuk aplikasi dalam bidang perubatan atau industri tetapi kaedah Suzuki tidak boleh digunakan untuk memanipulasi struktur 3D molekul semasa proses reka bentuk dan pembangunan ubat baharu.
Kebanyakan sebatian biologi yang digunakan dalam bidang perubatan adalah molekul kiral yang bermaksud bahawa dua molekul adalah imej cermin antara satu sama lain walaupun ia mungkin mempunyai struktur 2D yang sama - seperti tangan kanan dan kiri. Molekul cermin tersebut akan mempunyai kesan dan tindak balas biologi yang berbeza dalam badan. Satu imej cermin boleh memberi manfaat dari segi perubatan manakala yang lain boleh memberi kesan buruk. Contoh utama ini ialah tragedi thalidomide pada tahun 1950-an dan 1960-an apabila ubat thalidomide ditetapkan kepada wanita hamil sebagai penenang dalam bentuk kedua-dua imej cerminnya, satu imej cermin berguna tetapi satu lagi menyebabkan kecacatan kelahiran yang dahsyat pada bayi yang dilahirkan. kepada wanita yang mengambil ubat yang salah. Senario ini memberi kepentingan untuk mengawal penjajaran atom individu yang membentuk struktur 3D molekul. Walaupun tindak balas gandingan silang Suzuki digunakan secara rutin dalam penemuan dadah, jurang masih belum diisi dalam memanipulasi struktur molekul 3D.
Kajian ini bertujuan untuk mencapai kawalan yang akan membantu dalam membentuk imej cermin molekul secara selektif. Penyelidik mereka bentuk kaedah untuk mengorientasikan molekul dengan teliti dalam struktur 3D mereka. Mereka mula-mula membangunkan kaedah statistik yang meramalkan hasil proses kimia. Kemudian model ini digunakan untuk membangunkan keadaan yang sesuai di mana struktur molekul 3D boleh dikawal. Semasa tindak balas gandingan silang bermangkin paladium, bahan tambahan fosfin berbeza ditambah yang mempengaruhi geometri 3D akhir produk gandingan silang dan memahami proses ini adalah penting. Matlamat utama adalah sama ada untuk mengekalkan orientasi 3D molekul permulaan atau menyongsangkannya untuk menghasilkan imej cerminnya. Metodologi harus 'selektif' sama ada mengekalkan atau menyongsangkan geometri molekul.
Teknik ini boleh membantu penyelidik mencipta perpustakaan sebatian novel yang pelbagai struktur sambil berada dalam kedudukan untuk mengawal struktur atau seni bina 3D sebatian ini. Ini akan membolehkan penemuan dan reka bentuk ubat dan ubat baharu yang lebih pantas dan cekap. Penemuan dan reka bentuk ubat berasaskan struktur mempunyai potensi yang belum diterokai yang boleh digunakan untuk menemui ubat baharu. Sebaik sahaja ubat ditemui masih jauh lagi perjalanan dari makmal ke ujian haiwan dan akhirnya ujian klinikal manusia hanya selepas ubat itu boleh didapati di pasaran. Kajian semasa menyediakan asas yang kukuh dan titik permulaan yang tepat kepada proses penemuan dadah.
***
{Anda boleh membaca kertas penyelidikan asal dengan mengklik pautan DOI yang diberikan di bawah dalam senarai sumber yang dipetik}
Sumber (s)
Zhao S et al. 2018. Pembentukan ikatan C–C bermangkin Pd enantiodivergent didayakan melalui parameterisasi ligan. Sains/Ilmu. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
