Eksperimen pada tikus menunjukkan bahawa menyuntik oligonukleotida antisense (amNA-ASO) yang diubah suai asid nukleik asid amino ke dalam otak adalah pendekatan yang kuat dan cekap untuk menyasarkan protein SNCA untuk rawatan penyakit Parkinson.
Lebih daripada 10 juta orang di seluruh dunia menderita Penyakit Parkinson – gangguan neurodegeneratif di mana pesakit menunjukkan kehilangan neuron dopaminergik dalam otak. Gejala penyakit ini termasuk gegaran, ketegaran otot, pergerakan perlahan dan kehilangan postur. Punca sebenar Parkinson tidak jelas dan kedua-dua genetik dan pencetus persekitaran dipercayai mempunyai implikasi penting. Tiada rawatan untuk mengawal permulaan dan perkembangan ini penyakit. Rawatan yang tersedia untuk Parkinson penyakit hanya membantu dalam pengurusan gejala.
Ciri ciri utama penyakit Parkinson ialah kehadiran badan Lewy – gumpalan bahan di dalamnya otak sel. Pada pesakit Parkinson, peningkatan tahap protein semula jadi dan biasa dipanggil alpha-synuclein (SNCA) terkumpul dalam badan Lewy ini dalam bentuk rumpun yang tidak boleh dipecahkan. Adalah diketahui bahawa peningkatan tahap SNCA meningkatkan risiko penyakit Parkinson kerana ia menyebabkan disfungsi dan ketoksikan. SNCA adalah terapeutik yang menjanjikan untuk Parkinson.
Dalam kajian yang diterbitkan pada 21 Mei di Laporan Saintifik, saintis menyasarkan untuk menyasarkan alpha-synuclein untuk rawatan baru yang mungkin bagi Parkinson dengan menggunakan terapi gen dalam vivo eksperimen. Mencegah ekspresi protein penting ini boleh melambatkan permulaan atau mungkin mengubah suai perjalanan penyakit. Oligonukleotida antisense (ASO) ialah terapi gen yang berpotensi untuk menyasarkan gen SNCA. Dalam kerja semasa, penyelidik berusaha untuk meningkatkan keberkesanan ASO untuk dalam vivo eksperimen. Selepas mereka bentuk serpihan pendek DNA yang merupakan imej cermin bahagian produk gen alpha-synuclein, penyelidik menetapkan serpihan genetik dengan menambahkan penjembatan amino melalui penggunaan radikal amino untuk menyambungkan molekul. Serpihan yang kini dipanggil oligonukleotida antisense yang diubah suai asid nukleik amino (amNA-ASO) mempunyai lebih kestabilan, ketoksikan yang lebih rendah dan lebih berpotensi untuk menyasarkan SNCA. Mereka memilih urutan 15-nukleotida (selepas menyaring sekitar 50 varian) yang berjaya menurunkan tahap mRNA αlpha-synuclein sebanyak 81%. AmNA-ASO dapat mengikat jujukan mRNA yang sepadan dan menghalang maklumat genetik daripada diterjemahkan ke dalam protein alpha-synuclein.
Mereka menguji 15-nukleotida amNA-ASO ini dalam model tetikus Parkinson di mana ia berjaya dihantar ke otak terus melalui suntikan intracerebroventricular tanpa memerlukan bantuan daripada pembawa kimia. Ia juga mengurangkan pengeluaran αlpha-synuclein pada tikus dengan itu mengurangkan keterukan gejala penyakit selepas sekitar 27 hari pentadbiran. Bujang suntikan telah dapat melakukan tugasan tersebut. Keputusan yang sama dilihat dalam sel kultur manusia di makmal.
Kajian semasa menunjukkan bahawa terapi gen menggunakan alpha-synuclein yang menyasarkan amNA-ASOs ialah strategi terapeutik yang menjanjikan untuk rawatan penyakit Parkinson dan beberapa bentuk demensia yang lain. Ini adalah kajian pertama yang menunjukkan pentadbiran intracerebroventricular ASO (dengan menggunakan amNA-ASO) tanpa memerlukan pembawa atau konjugasi untuk berjaya mengalahkan tahap SNCA dan meningkatkan fungsi motor dalam model haiwan penyakit Parkinson.
***
{Anda boleh membaca kertas penyelidikan asal dengan mengklik pautan DOI yang diberikan di bawah dalam senarai sumber yang dipetik}
Sumber (s)
Uehara T. et al. 2019. Oligonukleotida antisense yang diubah suai Amido-bridged nucleic acid (AmNA) yang menyasarkan α-synuclein sebagai terapi baru untuk penyakit Parkinson. Laporan Saintifik. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
